Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Progression der beta-Amyloid- und Kallikrein-8-Pathologie in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit : eine Untersuchung im fortgeschrittenen Stadium der Pathologie
Die Alzheimer-Erkrankung (AD, Alzheimer’s Disease) ist eine wichtige neurodegenerative Erkrankung und epidemiologische Daten deuten auf eine erhöhte weibliche Anfälligkeit hin. Pathomechanistische Grundlagen bezüglich der geschlechts- spezifischen Unterschiede sind bisher unzureichend geklärt.
Diese Arbeit ist Teil eines übergeordneten Projekts, in dem zum ersten Mal systematisch geschlechtsspezifische Unterschiede im Verlauf der Alzheimer-Krankheit im TgCRND8 Mausmodell untersucht wurden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde der Einfluss des Geschlechts auf die Aβ-Plaque-Belastung, den APP-Metabolismus sowie auf den KLK8- /EPHB2-Signalweg in einem moderaten (P180) und weit fortgeschrittenen (P360) Stadium der Alzheimer-ähnlichen Pathologie untersucht.
Bezüglich der Aβ-Plaque-Belastung konnten im moderaten Zeitpunkt der Alzheimer- ähnlichen Pathologie (P180) in weiblichen TG-Mäusen eine verstärkte Plaque- Pathologie im Vergleich zu männlichen TG-Mäusen nachgewiesen werden. Die Unterschiede potenzierten sich zu einem späteren Zeitpunkt der Pathologie (P360). Die Untersuchung des APP-Metabolismus zeigte, dass die verstärkte Plaque-Pathologie in weiblichen TG-Mäusen nicht durch eine gesteigerte Aβ-Produktion zu erklären ist, da in der APP-Transkription, -Translation und -Prozessierung keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede nachweisbar waren. So wurde die verstärkte Pathologie demnach am ehesten durch eine verminderte Clearance und/oder vermehrte Aggregation von Aβ in weiblichen Mäusen hervorgerufen.
Expressionslevel von KLK8 waren in beiden untersuchten Zeitpunkten in TG-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen deutlich erhöht. Zeitgleich waren EPHB2-Level in TG-Mäusen erniedrigt. Untersuchungen in flankierenden Projekten zeigten eine frühe Überexpressionen von KLK8 in weiblichen Mäusen, sodass dies am ehesten als ein kausales Element für die präferentielle weibliche Prävalenz für AD anzunehmen ist.
Das Adressieren von geschlechtsspezifischen Unterschieden ist ein wichtiger Schritt für die verbesserte Translation von Forschungsergebnissen und für zukünftige Therapieentwicklungen.
Alzheimer's disease (AD) is an important neurodegenerative disorder and epidemiological data suggest an increased female susceptibility. Pathomechanistic mechanisms regarding sex-specific differences remain unadressed.
This work is part of a larger project in which, for the first time, sex-specific differences in the progression of Alzheimer's disease were systematically investigated in the TgCRND8 mouse model. In this dissertation, the influence of sex on Aβ-plaque load, APP metabolism, and KLK8/EPHB2 signaling was investigated at moderate (P180) and advanced (P360) stages of AD-like pathology.
Regarding Aβ-plaque burden, at the moderate time point of Alzheimer-like pathology (P180), increased plaque pathology was detected in female TG mice compared with male TG mice. The differences potentiated at a later time point of pathology (P360). Examination of APP metabolism showed that the enhanced plaque pathology in female TG mice could not be explained by increased Aβ production, because no significant sex differences were detectable in APP transcription, translation, and processing. Thus, the increased pathology was most likely caused by decreased clearance and/or increased aggregation of Aβ in female mice.
Expression levels of KLK8 were significantly increased in TG mice compared with WT mice at both time points examined. Concurrently, EPHB2 levels were decreased in TG mice. Studies in flanking projects showed early overexpression of KLK8 in female mice, suggesting it as a causal element for the preferential female prevalence for AD.
Addressing sex-specific differences is an important step for improved translation of research findings and for future therapeutic developments.