Role of sphingolipids in the immune response against tumor after local radiation

Several studies revealed that radiation stimulates tumor-specific immunity in the radiated area as well as in distant areas supposedly responsible for abscopal effects. In radiation-induced cellular stress, acid sphingomyelinase (Asm) catalyzes the hydrolysis of sphingomyelin to ceramide. Garcia Barros and colleagues have found that tumor growth was delayed in wild type (wt) mice upon radiation, whereas the sensitivity of the tumor to radiation was much less in acid sphingomyelinase deficient (Asm-/-) mice. This was attributed to reduced endothelial microvascular apoptosis in Asm-/- mice due to inefficient formation of ceramide. However, the role of the immune response was not investigated, which raises the questions whether the immune system participates in tumor regression after radiation, and whether there is a connection between Asm, ceramide and immune response. Therefore, a dual-tumor was injected subcutaneously in both lower limbs. The tumors in the right limb were solely radiated with a single dose of 15 Gy (the primary tumor) whereas the versus tumors (the secondary tumor) were spared from radiation. The reduction in growth rate in the secondary tumors due to immune cells infiltration is considered as abscopal effect. To address the role of the Asm/ceramide system in the response of the immune system to irradiation. Our trials were conducted in three different genotypes, i.e. wild type (wt) mice, mice overexpressing the acid sphingomyelinase (tAsm), and mice lacking the acid sphingomyelinase (Asm-/-). We found a regression in primary tumors in all genotypes after a single dose of 15 Gy. Furthermore, a regression in secondary tumors was found in tAsm mice, but not in wt and Asm-/- mice. Measurement of immune cell infiltration let us suggest that the abscopal effect is attributable to the immune system. In tAsm mice, we found higher antigen presenting cells (APCs) in tumors and higher APCs and effector T-cells in inguinal lymph nodes possibly the reason for the abscopal effect. Further, we found an increase in Tregs and TAMs in Asm-/- mice which might be responsible for the abolished abscopal effect and faster growth rate. These data clearly show that acid sphingomyelinase is involved in the antitumor effect, most probably due to the effects on the immune response.

Mehrere Studien zeigten, dass Bestrahlung die tumorspezifische Immunität stimulieren kann, welche sowohl im bestrahlten Bereich als auch in entfernten (abskopalen) Bereichen Wirkung entfaltet. Bei strahleninduziertem zellulärem Stress katalysiert die saure Sphingomyelinase (Asm) die Hydrolyse von Sphingomyelin zu Ceramid. Garcia Barros und Kollegen haben festgestellt, dass Bestrahlung zwar das Tumorwachstum bei Wildtyp-Mäusen (Wt) verzögerte, auf Tumoren in saure Sphingomyelinase-defizienten (Asm-/-) Mäusen hingegegn praktisch keine Wirkung hatte. Dies wurde auf eine verringerte endotheliale mikrovaskuläre Apoptose bei Asm- / - Mäusen aufgrund einer ineffizienten Bildung von Ceramid zurückgeführt. Daten über die Rolle der Immunantwort sind diesbezüglich jedoch nicht veröffentlicht. Im vorliegendem Projekt soll untersucht werden, ob das Immunsystem nach Bestrahlung an der Tumorregression beteiligt ist und ob ein Zusammenhang zwischen Asm und Immunantwort besteht. Um dies zu beantworten, wurde ein Doppeltumor-Modell verwendet, bei dem nur ein Tumor (der Primärtumor) bestrahlt wurde, um die lokale (im Primärtumor) und die systemische Immunantwort der Behandlung außerhalb des Strahlenfeldes (im Sekundärtumor) zu analysieren. Die Versuche wurden an drei verschiedenen Genotypen durchgeführt, wt, saure Sphingomyelinase überexprimierende tAsm und Asm-/- Mäusen. Wir fanden eine Regression der Primärtumoren in allen Genotypen nach einer Einzeldosis von 15 Gy. Darüber hinaus wurde bei tAsm Mäusen eine Regression der sekundären Tumore im Sinne eines abskopalen Effekts nachgewiesen, nicht jedoch bei wt und Asm-/- Mäusen. Unsere Daten legen nahe, dass der abskopale Effekt möglicherweise auf das Immunsystem zurückzuführen ist. Bei tAsm Mäusen könnten höhere antigen presenting cells (APCs) in den Tumoren und höhere APCs und Effektor-T-Zellen in ihren Leistenlymphknoten der Grund für den abskopalen Effekt sein. Andererseits könnte der Anstieg von Tregs und tumorassoziierte Makrophagen bei Asm-/- Mäusen das Fehlen eines abskopalen Effektes und die schnellere Wachstumsrate erklären. Diese Daten zeigen, dass die saure Sphingomyelinase an der anti-Tumorreaktion beteiligt ist, höchstwahrscheinlich aufgrund einer Regulation der Immunantwort.

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