Inhibition der sauren Sphingomyelinase und ihr Einfluss auf Hirngewebsschäden nach milder transienter fokaler Ischämie in Mäusen
Die Arbeit untersucht den Einfluss der Inhibition der sauren Sphingomyelinase auf Hirngewebsschäden nach milder, transienter und fokaler Ischämie in Mäusen. Dies ist ein Baustein der Grundlagenforschung zur Entwicklung additiver Therapieoptionen bei ischämischen Insulten, die weltweit zweithäufigste Todesursache.
Zur Generierung der Insulte wurde die operative und reversible Okklusion der Arteria cerebri media gewählt. Als Tiermodell dienten Mäuse mit totaler oder partieller genetischer Depletion der sauren Sphingomyelinase, sowie C57BL/6 Mäuse, bei denen nach Ischämie mittels Amitriptylin die saure Sphingomyelinase pharmakologisch inhibiert wurde.
Es zeigte sich, dass bei genetischer totaler Depletion der sauren Sphingomyelinase eine latente Entzündung des Gewebes besteht. Dies macht das Gewebe im Falle einer fokalen Ischämie anfälliger für Ischämie und Reperfusionsschäden. Auch konnte gezeigt werden, dass eine hochdosierte Therapie mit Amitriptylin, einem Inhibitor der sauren Sphingomyelinase, zu einem stärkeren subakuten Schaden führt. Im Gegensatz dazu kann durch partielle Inhibition der sauren Sphingomyelinase eine Reduktion des Schadens nach milder Ischämie dargestellt werden. Diese Arbeit konnte zeigen, dass eine partielle Inhibition der sauren Sphingomyelinase eine protektive Wirkung auf den akuten ischämischen Schaden hat. Dies zeigt sich unabhängig davon, ob die partielle Inhibition des Enzyms genetisch oder pharmakologisch erzielt wurde.
This study examines the influence of acid sphingomyelinase on ischaemic brain tissue after mild focal and transient ischemia in mice. These experiments in basic research are aiming for a new additive treatment option in stroke therapy.
The mild focal and transient ischemia was generated via the middle cerebral artery occlusion model. Heterozygous mice with sphingomyelinase depletion were used as a model for partial inhibition and homozygous mice for total acid sphingomyelinase depletion. For pharmacological inhibition of the acid sphingomyelinase C57BL/6 mice were subjected to amitriptyline after stroke.
This study shows that total depletion of sphingomyelinase results in a latent inflammation of brain tissue in mice. It is indicated that the latent inflammation results in an increased vulnerability to ischaemia and reperfusion injury. The same behaviour was observed in subacute injuries in mice treated with high dose Amitriptylin after stroke. In contrast to these findings, we could show that a partial inhibition of the sphingomyelinase leads to a significant reduction of ischaemia and reperfusion injury. These protective effects in brain tissue after stroke are verifiable in both pharmacologically and genetically induced partial inhibitions of sphingomyelinase.