Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor, der sich im sympathischen Nervensystem entwickelt. Es ist der am häufigsten vorkommende solide Tumor im Kindesalter und ist verantwortlich für 15% der Krebstode im Kindesalter, obwohl er nur 8-10% aller Malignome ausmacht. Durch genetische Analysen von Neuroblastomen konnten zwei Subtypen identifiziert werden, die sich unter anderem durch die Expression der Neurotrophinrezeptoren, TrkA und TrkB, unterscheiden. Der erste Subtyp zeichnete sich durch gute Prognosen und eine TrkA-Überexpression aus. Der zweite Typ weist eine hohe TrkB-Expression auf und korreliert mit schlechten Prognosen und Behandlungsresistenzen. In dieser Arbeit sollte der Effekt von TrkA- und TrkB- Überexpression auf Neuroblastom-Zellen unter Bestrahlung untersucht werden. Basierend auf Ergebnissen auf früheren Studien gab es Hinweise, dass TrkA- überexprimierende und aktivierende Zellen einen dysfunktionalen G2/M-Kontrollpunkt zeigten, der durch einen erhöhten mitotischen Index nach Bestrahlung mit 1 Gy in der Neuroblastom Zelllinien SY5Y nachgewiesen wird. Dieses Ergebnis konnte ebenfalls in der Neuroblastom Zelllinie Kelly mit einer konditionalen TrkA-Überexpression reproduziert werden. Zudem konnte der gleiche Phänotyp durch die Behandlung mit ATM/ATR-Inhibitoren erzielt werden. Dies führte zu der Hypothese, dass der ATM/ATR-regulierte DNA-Schadenssignalweg an den TrkA-vermittelten Effekten beteiligt sein könnte. Die Untersuchung des Phosphorylierungsniveaus des ATR/ATM- abhängigen DNA-Schadenssignalwegs bestätigte, dass die TrkA-Aktivierung zu einer geringeren Phosphorylierung von ATM und Chk1 nach Bestrahlung mit 1 Gy führt, ohne die Expressionsniveaus der beteiligten Proteine zu beeinflussen. Somit konnte nachgewiesen werden, dass TrkA-Aktivierung den G2/M-Kontrollpunkt durch die Hemmung des ATM/ATR-Signalwegs nach Bestrahlung blockiert, wodurch es zu einem kurzzeitigen Überlebensvorteil kommt.

Im Gegensatz dazu wurden bei Überexpression und Aktivierung von TrkB keine Änderungen in der Zellzyklusverteilung festgestellt. Zellen mit TrkB-Überexpression und -Aktivierung zeigten jedoch bei Bestrahlung ein erhöhtes Langzeit- und Kurzzeitüberleben, das durch Behandlung mit einem Trk-Inhibitor aufgehoben werden konnte. Die Hemmung bekannter Signalwege von TrkB deutet auf eine Beteiligung des PI3K-Signalwegs an der Modulation der TrkB-abhängigen Strahlenresistenz hin. Zudem legen die Daten nahe, dass aktives TrkB zu einer Hochregulation von ZEB1 und nachfolgend zu mesenchymaler Transition (EMT) führt, welche durch ZEB1 vermittelt wird. Die EMT führt zu einer höheren Strahlenresistenz, und Zellen mit reduzierten Zeb1/EMT zeigen sich sensitiver für Bestrahlung. Diese experimentellen Daten zeigen, dass sowohl TrkA als auch TrkB entlang kanonischer und nicht- kanonischer Signalwege Modulatoren der Strahlungsantwort in Neuroblastomzellen sind.