Synthese und biologische Validierung heterobifunktionaler Moleküle zum gerichteten Proteinabbau in Bakterien
In der vorliegenden Arbeit wurde nun untersucht, ob dieses erfolgreiche Konzept auch auf bakterielle Systeme übertragen werden kann. Hierzu wurden erstmals bacPROTACs (für bakteriengerichtete PROTACs) entwickelt und in biochemischen und biologischen Testsystemen validiert.
So gelang bacPROTACs zum zielgerichteten Abbau von Fusionsproteinen als auch in M. smegmatis überexprimierten humanen Testproteinen zu entwickeln. Zur Untersuchung des Potentials der bacPROTACs in der Antibiotikaforschung wurden zudem erste erfolgversprechende Versuche zum Abbau von endogenen bakteriellen Zielproteinen durchgeführt.
Zusammenfassend konnte im Rahmen der Arbeit somit erstmals ein bakterielles bacPROTAC-System etabliert werden.
Proteolysis targeting chimera, also known as PROTACs, are nowadays well-established chemical tools for the targeted degradation of proteins in eukaryotic cells. Particularly in the field of cancer research, diverse studies not only on their application as research tools but also as novel chemotherapeutics are currently undertaken.
In the present thesis, a potential transfer of this emerging technology to bacterial organisms is investigated. To this end, bacPROTACS (as an abbreviation for bacteria-directed PROTACs) were developed and extensively evaluated in various biochemical and biological assays.
For example, successful targeted degradation of fusion proteins or of a heterologously expressed human protein in bacterial cells were achieved. To gain also first insights into their antibiotic potential, bacPROTACs for degrading endogenic proteins were also generated.
Overall, the present thesis thus describes the first successful establishment of a bacterial PROTAC approach.