Parallel progression of primary colorectal tumors and metastases

Introduction:

Currently two major progression schemes are proposed to explain the development of metastasis. The linear model describes the origin of distant metastasis arising from cells of primary tumor spreading after sub clonal evolution via malignant disseminated tumor cells. In contrast, the parallel model proposes an early dissemination of the same precursor clone and independent progression of the primary tumor and metastasis. In order to identify underlying mechanisms in colorectal cancer (CRC) we compared the mutational profile of corresponding primary and metastatic tumor samples.


Materials and Methods:

Formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tissues from primary (CRC) samples (n=30) and their corresponding liver metastasis (n=30) were obtained from 2 different institutions. Isolated DNA from the aforementioned samples was subjected to targeted amplicon sequencing using the Illumina MiSeq platform. The custom-designed panel covers hotspots and whole coding sequences of 45 cancer related genes. Findings were validated using an independent cohort of 69 pairs obtained from the cancer genome atlas (TCGA).


Results:

Within our cohort in primary tumors, 57 mutations were identified of which 9 were unique in the primary. Additionally, in corresponding liver metastasis 69 mutations were identified, 33 of them unique at the metastatic site. 4/30 patients had additional mutations in the primary. 8/30 patients showed an identical mutation pattern and 6/30 patients had additional mutations in the metastasis indicating a linear progression. 12/30 were debatable, indicating a more likely linear progression. Unique mutations both in primary and metastatic tumor were found in 22 patients. In the TCGA cohort, 14/69 cases were classified as parallel.
Conclusion: In our study, we demonstrated that in a significant proportion of CRC the metastasis progressed parallel with the primary tumor. The impact of different progression models should be taken into consideration for improving current molecular diagnostics and when developing personalized therapeutic strategies.

Einleitung:


Derzeit werden zwei unterschiedliche Modelle zur Entstehung von Metastasen diskutiert. Das lineare Modell beschreibt die Fähigkeit der Tumore zur Metastasierung nach subklonaler Evolution einzelner Zellen des Primärtumors. Im Gegensatz dazu geht das parallele Modell von einer frühen Dissemination einer gemeinsamen malignen Ursprungszelle aus, welche jeweils eine unabhängige Progression zeigt. Beide Modelle können aufgrund unterschiedlicher molekularer Eigenschaften unterschieden werden und die Identifikation kann dabei helfen eine geeignete Therapieauswahl zu treffen. Ziel dieser Arbeit war es Mutationsprofile von primären kolorektalen Karzinomen (CRC) zu identifizieren und mit korrespondierenden metastasierter Tumoren zu vergleichen.


Methoden:


Aus jeweils 30-Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Geweben von kolorektalen Karzinomen und den korrespondierenden Lebermetastasen wurde DNA isoliert. Zur Identifikation der jeweiligen Genotypen wurde diese dann mittels zielgerichteter Amplicon-Sequenzierung unter Verwendung eines Tumorpanels (45 tumorassoziierte Gene), analysiert. Zur Validierung wurde eine Kohorte mit 69 Patienten aus dem TCGA-Projektes verwendet.
Ergebnisse:
In den Primärtumoren wurden insgesamt 57 Mutationen identifiziert, von denen 9 ausschließlich im Primarius gefunden wurden. In den Metastasen konnten 69 Mutationen detektiert werden von denen 33 nicht im Primärtumor nachweisbar waren. Bei 8 Patienten wurde das exakt gleiche Mutationsmuster im Primärtumor und in der Metastase gefunden. Bei 21 Patienten wurden einzigartige Mutationen entweder im Primarius (4; 14/69 TCGA), was für das parallele Tumorprogressionsmodell spricht, oder in der Metastase gefunden.


Schlussfolgerung:


In der Studie konnte gezeigt werden, dass ein signifikanter Anteil der Metastasierung parallel zum Primärtumor voranschreitet. Eine Analyse des molokularen Status von sowohl Primarius als auch der Metastase könnte helfen, die derzeitige Molekulardiagnostik zu verbessern und personalisierte Therapiestrategien weiterzuentwickeln.

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