Interferon-α Subtypen modulieren Friend Retrovirus-spezifische CD4+ T-Zell-Antworten

Die Typ I Interferon (IFN)-Expression ist eine der ersten Reaktionen des angeborenen Immunsystems auf eine Virusinfektion. Bei Typ I IFN handelt es sich um pleiotrope Zytokine, die die Expression hunderter verschiedener IFN-stimulierter Gene induzieren. Deren translatierte Produkte besitzen verschiedene antivirale, immunmodulatorische und antiproliferative Eigenschaften. Zu den Typ I IFN zählen unter anderem IFNβ und 12 (Mensch) bzw. 14 (Maus) unterschiedliche IFNα Subtypen. Die IFNα Subtypen und IFNβ binden zwar alle an denselben Rezeptor, besitzen jedoch unterschiedliche biologische Funktionen, welche unter anderem auf unterschiedliche Rezeptorbindungsaffinitäten, Rezeptoraviditäten und die Induktion unterschiedlicher Signalwege zurückzuführen sind, aber auch vom Zelltyp und vom Virustyp abhängen. In vorherigen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass die verschiedenen IFNα Subtypen diverse antivirale Eigenschaften besitzen und die NK-Zell-Antwort oder die CD8+ T-Zell-Antwort verbessern können. Die Rolle der verschiedenen IFNα Subtypen auf die CD4+ T-Zell-Antwort ist allerdings bisher nicht hinreichend erforscht.
In der vorliegenden Arbeit wurde daher der Effekt sieben verschiedener muriner IFNα Subtypen auf die Proliferation, die Differenzierung und die Effektorfunktionen von antigenspezifischen CD4+ T-Zellen untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein Friend Retrovirus (FV)-spezifischer CD4+ T-Zell-Proliferationsassay etabliert, bei dem antigenspezifischen CD4+ T-Zellen in An- oder Abwesenheit der IFNα Subtypen über dendritische Zellen (DC) ein FV-Peptid präsentiert wurde. Dabei wurde eine Korrelation des antiproliferativen Effekts der IFNα Subtypen α4, α6, α9 und α11 mit einer verbesserten Expression der TH1-assoziierten Zytokine IFNγ, Interleukin (IL)-2 und Tumornekrosefaktor α beobachtet. Die übrigen Subtypen IFNα1, α2 und α5 hingegen wirkten nicht antiproliferativ und induzierten die Expression TH17-assoziierter Zytokine wie IL-17a, IL-17f und IL-22. Außerdem wurde eine erhöhte Expression von IL-23, welches eine wichtige Rolle bei der TH17-Differenzierung spielt, im Proliferationsassay gemessen und korrelierte mit der IL-17a-Expression der CD4+ T-Zellen.
In dieser Arbeit zeigten die verschiedenen IFNα Subtypen diverse antiproliferative Effekte, welche mit deren Modulation der CD4+ T-Effektorfunktion korrelierten. Diese Ergebnisse können dabei helfen die Rolle der IFNα Subtypen bei der Differenzierung und der Aktivierung von CD4+ T-Zellen besser zu verstehen um gezielte IFNα-Immuntherapien für Virusinfektionen zu entwickeln.

The expression of type I IFN is one of the first defense mechanisms of the innate immunity during viral infections. Type I IFN are pleiotropic cytokines which induce the expression of hundreds of IFN-stimulated genes. Their translated products have different antiviral, immunomodulatory and antiproliferative properties. Among others, the family of type I IFN comprises IFNβ as well as 12 (human) or 14 (mouse) different IFNα subtypes. Although IFNβ and all IFNα subtypes bind to the same receptor, they all have different biological effects, which is due to different receptor affinities, receptor avidities and the activation of different signaling pathways and depends on the type of cell or virus. It was previously shown that different IFNα subtypes have diverse antiviral effects and are able to modulate NK cell or CD8+ T cell responses. However, the role of IFNα subtypes on CD4+ T cell responses has not been investigated so far.
In the present work, the effect of seven different murine IFNα subtypes on the proliferation, differentiation and the effector function of antigen-specific CD4+ T cells was analyzed. Therefore, a FV-specific CD4+ T cell proliferation assay was established in which a FV-derived peptide was presented to antigen-specific CD4+ T cells by DCs in the presence or absence of IFNα subtypes. A correlation between the antiproliferative effect of the IFNα subtypes α4, α6, α9 and α11 with an increased expression of the TH1-associated cytokines IFNγ, IL-2 and TNFα was observed. The other subtypes IFNα1, α2 und α5 did not inhibit CD4+ T cell proliferation and induced the expression of TH17-associated cytokines IL-17a, IL-17f and IL-22. Moreover, an enhanced expression of IL-23, which is involved in TH17 differentiation, was detected in the proliferation assay and thus correlated with the IL-17a expression of the CD4+ T cells.
In the present study, the different IFNα subtypes showed an antiproliferative effect, correlating with the modulation of the CD4+ T effector functions. These results could help to better understand the diverse effects of IFNα subtypes on the differentiation and the activation of CD4+ T cells and to develop specialized IFNα-based immunotherapies against viral infections.

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