Helicobacter pylori (H. pylori) ist ein gramnegatives Stäbchenbakterium, das die Mukosa des menschlichen Magens besiedelt. Über die Hälfte der Weltbevölkerung ist mit diesem Bakterium infiziert. Eine Infektion verläuft meist asymptomatisch, jedoch steigt das Risiko Gastritiden oder gastroduodenale Ulzera zu entwickeln. Aufgrund des Virulenzfaktors cytotoxin associated gene A (CagA), welches schlussendlich für diese malignen Neoplasien verantwortlich gemacht wird, wurde H. pylori bisherals einziges Bakterium von der WHO als Kanzerogen klassifiziert. Während der Kolonisierung bindet H. pylori mit zahlreichen Oberflächenmolekülen, wie dem SabA oder BabA an Zuckerstrukturen wie zum Beispiel dem Sialyl-Lewis X der Wirtszellen. Die Interaktion des Typ 4 Sekretionssystems (T4SS) an Integrine der Wirtszellen wurde bis vor kurzem als ausschlaggebender Faktor für eine erfolgreiche CagA Translokation angesehen. Vor kurzem wurden die karzinoembryonalen Antigen-assoziierten Zelladhäsionsmoleküle (CEACAMs), die zur Ig-Superfamilie gehören und auf zahlreichen Zelltypen exprimiert werden, als neuer Bindungspartner von H. pylori identifiziert. Das Bakterium bindet mit seinem Helicobacter outer membrane protein Q (HopQ) via Protein-Protein Interaktion an die N-Domäne verschiedener Mitglieder dieser Molekülfamilie. So werden CEACAM1, -3 und -5, nicht aber CEACAM8 gebunden. Die Bindung an CEACAM6 erfolgt laut den hier gezeigten Ergebnissen in Abhängigkeit des Glykosylierungsmusters von CEACAM6. Da der gesunde Magen physiologisch keine CEACAMs, aber als Folge einer starken Gastritis, eines Ulkus oder Karzinoms exprimiert, dient die HopQ-CEACAM Interaktion offensichtlich der Stressbesiedelung. In Kooperation konnten wir zeigen, dass die HopQ-CEACAM Interaktion und nicht aber wie ursprünglich angenommen die H. pylori-Integrin Bindung essenziell notwendig für eine CagA Translokation ist.

Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob die HopQ-CEACAM Interaktion weitere Funktionen der Wirtszellen beeinflusst. Hierzu wurde rekombinantes HopQ (rHopQ) verwendet, um dessen Einfluss auf Epithelzellen als isoliertes Protein unabhängig vom Bakterium zu charakterisieren. So wurde gezeigt, dass die Bindung von rHopQ an CEACAMs deren Expression und somit des eigenen Rezeptors in Abhängigkeit der Wachstumssituation der Zellen beeinflusst. Eine Bindung von rHopQ an CEACAMs in der proliferativen Wachstumssituation führte zu einer Hochregulation der CEACAM-Expression, während sie in der kontaktinhibierten Situation zu einer Herrunterregulation führte. Weiter wurde gezeigt, dass eine Bindung von rHopQ an CEACAMs von Magenkarzinomzellen das Migrationsverhalten dieser Zellen stark erhöhte. Die Interaktion von HopQ und CEACAMs macht H. pylori folglich unabhängig von dessen Virulenzfaktoren zusätzlich gefährlicher. Die Steigerung des Migrationspotenzials von Karzinomzellen führt zu einer erhöhten Metastasierung des Tumors, wodurch er aggressiver wird. Weitere Untersuchungen sollen hier Aufschluss über den Einfluss der HopQ-CEACAM Interaktion auf die Tumorprogression geben.

H. pylori besiedelt zwar primär den Magen, kann jedoch auch in den Darm übertreten. Der gesunde Darm exprimiert im Gegensatz zum Magen physiologisch CEACAM1, -5 und -6. Folglich könnte hier H. pylori an CEACAMs binden und so CagA in die Epithelzellen des Darms translozieren. Eine Korrelation zwischen H. pylori und malignen Neoplasien des Darms gibt es jedoch kaum. Den hier gezeigten Ergebnissen nach geben Epithelzellen CEACAMs auch in löslicher und EV-gebundener Form ab. Auf dieser Grundlage stellten wir die Hypothese auf, dass lösliche CEACAMs im Darm die HopQ vermittelte Interaktion von H. pylori mit membran-verankerten CEACAMs auf den Wirtszellen verhindert. Somit würden lösliche CEACAMs auch eine CagA Translokation unterbinden.

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass lösliches CEACAM im Darm vorkommt und mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Dabei werden CEACAM1, -5 und -6 von den Darmepithelzellen selbst abgegeben. Zudem enthält auch die Galle lösliches CEACAM1 und überraschenderweise auch lösliches CEACAM6. Diese gelangen  mit der Galle in das Duodenum. Mit rekombinantem CEACAM1- und CEACAM5-Fc konnte die Bindung von rHopQ an membrangebundenes CEACAM auf der Magenkarzinomzelllinie MKN-45 komplett blockiert werden. Nach einer Vorinkubation eines Gemischs aus löslichem CEACAM1, -5 und -6 und lebenden H. pylori konnte bei nachfolgender Inkubation mit MKN-45 Zellen keine Translokation des CagA in die Zellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass durch das lösliche CEACAM1 und -5 im Darm eine Bindung von H. pylori an das membrangebundene CEACAM des Darmepithels blockiert und die darauf folgende CagA Translokation inhibiert wird. Das Bakterium kann zwar trotzdem noch über andere Oberflächenproteine an das Epithel des Darms binden, jedoch findet durch die fehlende HopQ-CEACAM Interaktion keine CagA Translokation mehr statt. Hierdurch wird das onkogene Potenzial von H. pylori deutlich vermindert. Das lösliche CEACAM6-Fc spielt für die Blockierung keine Rolle, da es nicht mit HopQ interagiert. Es ist jedoch denkbar, dass es bei der Inhibition der Bindung von CEACAM6-bindenden Pathogenen, wie z. B. pathogenen E. coli Stämmen, an das Darmepithel eine Rolle spielen könnte. Der Mechanismus der Inhibition einer Interaktion von Bakterien an bestimmte Proteine der Epithelzellen durch lösliche CEACAMs wurde im Rahmen dieser Arbeit das erste Mal für H. pylori beschrieben. Es zeigt einen neuen, eleganten und effektiven Weg wie sich ein Wirt vor der Pathogenität CEACAM-bindender Bakterien schützt.