Im Rahmen der vorliegenden Arbeit werden drei unterschiedliche Themen behandelt. So befasst sich der erste Teil mit stickstoff- und tellurhaltigen Organylen, respektive Isotellurazolen. Im zweiten Teil werden neue Agonisten für den S1P2-Rezeptor zur Bekämpfung der Krankheit Osteoporose beschrieben, wohingegen der dritte Teil der Forschung dem großem Feld der molekularen Maschinen, welche durch die schaltbaren Container spezifiziert werden, gewidmet ist.

Der erste Teil behandelt die Synthese und Charakterisierung von Isotellurazolen und deren Ausgangsverbindungen. Aufgrund der bis heute wenig untersuchten verschiedenartigen Tellur-Heterocyclen ist es von großem wissenschaftlichem Interesse, diese herzustellen und in ihren Eigenschaften zu charakterisieren. Insbesondere die Chalkogen-ChalkogenInteraktionen sind in Bezug auf Isotellurazole weitestgehend unerforscht und sollen auf interals auch intramolekulare multiple Bindungsmotive untersucht werden.[1] Das Ziel war, eine Plattform auf Basis eines Benzolkerns mit drei Isotellurazolresten (6 und 7) herzustellen (Abbildung 1.1). Dabei konnte ausgehend von der literaturbekannten Synthese nach Shimada et al. eine einfache Isotellurazolsynthese mittels Hydroxylamin-O-sulfonsäure an verschiedenen Inon-Systemen durchgeführt werden.

Im Vorfeld konnten für diese Syntheseroute verschiedene, teils neue Inon-Systeme als Substrate hergestellt werden, die mit bis zu drei funktionellen Einheiten über ein zentrales Benzolgerüst verbunden sind. Anschließend wurden diese, ausgehend von der literaturbekannten Isotellurazolsynthese nach Shimada et al., mit Dimethyltellurocarbamat zu einer Serie von neuartigen Vinyltellurocarbamaten umgesetzt und über verschiedenene Routen versucht zu cyclisieren.[2] Anhand von massenspektrometrischen Untersuchungen dieser Vinyltellurocarbamate kann vermutet werden, dass zudem eine Vielzahl an lieteraturunbekannten Telluriren- und Vinyltelluretherspezies gebildet wurde. Insbesondere die eindeutige Isotopenzusammensetzung bei den mono- bis tritellurierten Verbindungen konnte mittels massenspektektrometrischer Verfahren zu einer Identifizierung der Produkte beitragen. Aufgrund von Löslichkeits- und Stabilitätsherausforderungen konnten die Vinyltellurocarbamate jedoch nicht ausreichend gut gehandhabt werden, um weitere Untersuchungen an den durchaus interessanten Verbindungen durchzuführen. Sobald mehr als ein Telluratom in den Verbindungen enthalten war, konnte zudem keine Cyclisierung zu den Isotellurazolsystemen mehr beobachtet werden. Des Weiteren konnten Aggregationseffekte in Lösung beobachtet werden, die zu einem Verlust des zu untersuchenden Materials aufgrund von Irreversibilität führten.

Unter Betrachtung der erhaltenen Produktgemische konnten auch keine erklärbaren Verbindungen vollständig identifiziert werden. Es konnte zudem gezeigt werden, dass unter den Bedingungen, die eigentlich zu den Isotellurazolen führen sollten, auch die analogen Isoxazole 9 entstehen können. Es muss folglich ein Tellur-Sauerstoff-Austausch im Reaktionsmechanismus der Cyclisierung vorliegen.
Es konnten verschiedene Inon-Substratsysteme getestet werden, die jedoch zu den gleichen Herausforderungen führten, welche bis heute noch nicht gelöst werden konnten. Diese Forschungsarbeit konnte abschließend einen weiteren wissenschaftlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Synthese, der mechanistischen Betrachtung und der Identifizierung neuartiger Tellur-enthaltender Systeme beitragen.

Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Synthese neuer Agonisten für den S1P2-Rezeptor, dessen Inaktivität in Zusammenhang mit der Krankheit Osteoporose vermehrt beobachtet werden kann.[3] Dabei wurde, ausgehend von einer im High-Throughput-Screening identifizierten wirkungsvollen Verbindung, einem Pyrrolderivat 10, versucht, diese Leitstruktur in seinen aktivierenden Eigenschaften zu verbessern.[4–10] Die Verbindung wurde, wie in Schema 1.3 gezeigt, retrosynthetisch in den Heteroaromatenteil 11 und in ein Pyridon 12 zerlegt. Aufgrund der angenommenen Wirksamkeit des Pyridons, die auf weiteren bereits im High-Throughput-Screening getesteten Strukturen und der enormen Anzahl an biologisch aktiven Natur- und Wirkstoffen beruht, wurde dieser Teil unverändert beibehalten. Um die Bindetasche des S1P2-Rezeptors für neue Wirkstoffe besser untersuchen zu können, wurde ein besonderes Augenmerk darauf gerichtet, stickstoffhaltige Heteroaromaten unter Berücksichtigung größtmöglicher Diversität herzustellen. Die in Abbildung 1.2 gezeigten Verbindungen konnten hergestellt werden und wie in Schema 1.3 gezeigt mit dem Pyridonbaustein zu den vielversprechenden Wirkstoffen umgesetzt werden. Wie sich durch das in vitro Testverfahren herausgestellt hat, ist insbesondere das Pyridonsystem 12 ein wichtiger Schlüsselfaktor als molekulares Erkennungsmuster für ebenjene Aktivierung des S1P2-Rezeptors.

In der Generation A der hergestellten Verbindungen (Siehe Kapitel 4.3.1.) konnte aus der vorgegebenen Leitstruktur 10 diese in einer neuen Verbindung verfeinert werden. So wurde deutlich, dass die Indolstruktur 20 (Abbildung 1.3) zur stärkeren Aktivierung des S1P2- Rezeptors führt. Anhand dieser Struktur wurden zunächst Derivatisierungen der Generation B erfolgreich durchgeführt. Weitere Strukturen der zweiten Generation befinden sich derzeit in der Synthese und sollen den notwendigen Faktor sowohl der Wasserlöslichkeit als auch der Biostabilität für in vivo Testverfahren verbessern.

Zusätzlich wurden in den durchgeführten Untersuchungen die hergestellten Strukturen zur Abschätzung weiterer Syntheseanstrengungen in verschiedenen virtuellen Dockingexperimenten eingesetzt (Abbildung 1.4). Dabei konnten die hergestellten Systeme in Relation zu dem natürlichen Liganden Sphingosin-1-phosphat gesetzt werden und der Vorteil einer vorzeitigen Berechnung der Strukturen herausgestellt werden. Manche Strukturen, beispielsweise der Imidazolwirkstoff 21, werden zwar rechnerisch in ihren Ligand-RezeptorInteraktionen überbewertet, jedoch kann bereits im Vorfeld über sinnvolle und weniger sinnvolle Strukturen entschieden werden. So konnten auch für die Generation B weitere Strukturvorschläge, welche auf Basis der Dockingexperimente erstellt wurden, in der Synthese als sinnvoll vorangestellt werden. Im medizinisch-chemischen Teil konnte somit ein Beitrag zur Erforschung und möglichen zukünftigen Behandlung der ökonomisch und gesellschaftlich herausfordernden Krankheit Osteoporose beigetragen werden. Es ist durchaus möglich, dass bisher nur ein Schlüsselrohling für das Bindungsmotiv am S1P2-Rezeptor hergestellt werden konnte, jedoch zeigen die in vitro Tests, dass die hergestellten Substanzen wichtige wissenschaftliche Schritte zur Bekämpfung des Leids der an dieser Erkrankung Betroffenen machen.

Der dritte Teil beschäftigt sich mit dem Gebiet der molekularen Maschinen. Es konnte sowohl die Synthese als auch die Untersuchung von schaltbaren Containermolekülen auf Basis eines künstlich hergestellten Cyclopeptids 22 gezeigt werden. Diese Cyclopeptide wurden erstmals von Haberhauer mit Imidazoleinheiten versehen und sind seitdem ein wichtiger Bestandteil der Forschung um molekulare Maschinen.[11] Die Imidazol-Cyclopeptide, die ursprünglich mit natürlich vorkommenden Oxazoleinheiten aus marinen Lebensformen isoliert werden konnten,[12] bilden in den hergestellten Systemen ein chirales Rückgrat für eine asymmetrische Verbrückung. Es konnten zwei Cyclopeptide, die sogenannten chiralen Klammern, mit unterschiedlichen Bibenzylen und einem Azobenzolschalter versehen werden und so zu den Makrocyclen 26 und 27 hergestellt werden (Schema 1.4). Dabei wurde eine Vielzahl an Reaktionsbedingungen getestet, um einen optimalen Zugang über eine stufenweise Reaktion zu den Containern zu erhalten.

Der Makrocyclus konnte unter Schaltexperimenten von der stabileren trans- (26a und 27a) in die weniger stabile cis-Form (26b und 27b) überführt werden (Schema 1.5). Die entsprechenden Konformationen wurden jeweils anschließend in NMR-, UV/VIS- und CDExperimenten untersucht. Dabei konnten aufgrund der guten Schaltbarkeit die entsprechenden cis-trans-Schaltungen bestmöglich erreicht werden. Die Verbindungen wurden mit den geeigneten Wellenlängen von 365 (trans → cis), 405 und 530 nm bestrahlt, wobei die beiden Letzteren zu demselben Ergebnis führen (cis → trans). Zusätzlich konnte an den weniger stabilen cis-Formen 26b und 27b eine Rückisomerisierung herausgestellt werden. Bei einer Messreihe konnte die thermische Isomerisierung bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss, wie im UV/VIS-Spektrum unter Abbildung 1.5 gezeigt, beobachtet werden. Dabei wurde die Probe in Abhängigkeit von der Zeit vermessen. Auch konnten diese Beobachtungen in NMR-Experimenten bestätigt werden.

In den durchgeführten Synthesen konnte somit erstmals ein molekularer Container, bestehend aus zwei künstlich hergestellten Imidazol-Lissoclinum-Cyclopeptiden, mit unterschiedlichen Bibenzyl-Brücken und einem Azobenzolschalter versehen werden. Es konnte zudem gezeigt werden, dass die Kavität, die mit dem Makrocyclus erzeugt wird, durch die Schaltprozesse zwangsläufig verändert wird und somit die Grundlage für maßgeschneiderte molekulare Container mit einem einfachen Schalter weiter ausgebaut wurde. Durch den Einsatz von unterschiedlichen Bibenyzleinheiten konnten hierbei bereits leicht modifizierte chemische Umgebungen erhalten werden, welche in Zukunft in der Reaktionssteuerung oder im Wirkstofftransport Anwendung finden können