Der Effekt der ERp57 Depletion auf die Strahlenresistenz hypoxischer kolorektaler Karzinomzellen

Die ER-Oxidoreduktase ERp57 spielt eine fundamentale Rolle in der Proteinfaltung im Endoplasmatischen Retikulum (ER). ERp57 ist verantwortlich für Oxidation, Reduktion und Isomerisierung der Disulfidbrücken, letztlich also für die korrekte Faltung der synthetisierten Proteine und spielt somit eine wichtige Rolle für das Überleben der Tumorzelle. Kommt es zu einer Kumulation ungefalteter Proteine im ER-Lumen, wird ER-Stress ausgelöst und die Unfolded Protein Response (UPR) aktiviert. Diese führt durch eine Aktivierung verschiedener Sensorproteine zu einem Translationsstopp, sowie zu einer Transkription verschiedener Proteine, welche wiederum zur Aufgabe haben, den bestehenden ER-Stress zu mindern. Am Ende der UPR steht schließlich das Zellüberleben oder der Zelltod.
Im Rahmen von malignen Tumorerkrankungen ist die Sauerstoffversorgung ein wichtiger Faktor für den Therapieerfolg. Vor allem durch ein Missverhältnis zwischen Angiogenese und Tumorwachstum entstehen in soliden Tumoren häufig hypoxische Areale. Die Hypoxie verändert den Stoffwechsel der betroffenen Zellen massiv und führt darüber hinaus zu einem deutlich verminderten Ansprechen auf Chemo- und/oder Radiotherapie.
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass der ERp57 Knockdown (KD) sowohl in Normoxie, als auch in Hypoxie über unterschiedliche Wege zu einer Induktion der Apoptose führt und die Strahlenempfindlichkeit hypoxischer Tumoren beeinflusst.
Des Weiteren konnte die Zellproliferation durch den ERp57 KD deutlich reduziert werden. Die Kombination von Bestrahlung und Knockdown erzielte sowohl in Normoxie als auch in Hypoxie eine weitere Reduktion der Proliferation. Zum ersten Mal konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch den Knockdown von ERp57 die Masterkinase des AKT-Signalwegs, PDPK1 (phosphoinositide-dependent kinase 1), negativ beeinflusst werden kann. Zusammenfassend lässt sich ERp57 aufgrund der Effekte auf Apoptose und Proliferation in Normoxie sowie in Hypoxie, als auch durch den Einfluss auf PDPK1, als vielversprechendes Ziel in der Tumortherapie bezeichnen.

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Neumann, F., 2021. Der Effekt der ERp57 Depletion auf die Strahlenresistenz hypoxischer kolorektaler Karzinomzellen. https://doi.org/10.17185/duepublico/73384
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