Influence of thyroid hormones on myocardial ischeamia/reperfusion injury in isolated perfused mouse hearts
Thyroid hormones (THs) are crucial for normal cardiac function. In myocardial infarction, the precise role of chronic and acute TH action still requires clarification, in particular the importance of thyroid hormone receptor (TR) signalling on ischaemia/reperfusion (IR) injury.
To delineate the role of chronic TH action on myocardial IR injury, isolated pressure constant perfused hearts of 3 and 20 months old euthyroid (control), hypothyroid (hypo) and hyperthyroid (hyper) mice were investigated in the Langendorff model and myocardial infarct size and functional performance were analysed. Compared to controls chronic hypothyroidism was cardioprotective with smaller infarct size and improved recovery of left ventricular developed pressure (LVDP) in both age groups. Cardioprotection was independent of favorable hemodynamics such as decreased heart rate and LVDP at baseline. On the other hand, chronic hyperthyroidism was detrimental in IR injury and led to larger infarcts and reduced functional recovery of LVDP compared to controls. Interestingly, hearts of mice lacking TRα (TRα0) were protected against IR injury, resembling the cardioprotective effect observed in hypothyroid hearts. Moreover, in contrast to the hyper group, systemic hyperthyroidism did not increase infarct size or reduce recovery of LVDP in TRα0 hearts. Strikingly, specifically the lack of canonical TRα signalling confers cardioprotection, because hearts from mice expressing a mutant TRα (TRαGS) that is capable of noncanonical TRα signalling but incapable of binding to the DNA, also showed a small infarct size and an improved recovery of LVDP.
Acute effect of THs on IR injury was investigated by addressing the role of different doses and time points of exogenously administered triiodothyronine (T3) on myocardial infarct size. Notably, in contrast to chronic hyperthyroid condition, an acute treatment with T3 reduced infarct size dose-dependently and improved recovery of LVDP after IR injury. In fact, infarct size was also reduced when T3 was given after ischaemia, suggesting a rapid non-canonical effect targeting reperfusion damage. Furthermore, possible causal involvement of endothelial nitric oxide synthase uncoupling was suggested in first experiments.
In conclusion, this investigation provides evidence that THs impact myocardial infarct size differently, depending on whether they are administered chronically before acute myocardial infarction (AMI) or acutely in/after AMI. Thus, cardioprotection under hypothyroidism was an age-independent effect that could be attributed to the lack of canonical TRα signalling.
Acute T3 administration reduced infarct size regardless of pre- or post-conditioning mode demonstrating a rapid noncanonical effect. Therefore, these results indicate different effects of TH action on myocardial IR injury. Taken together these findings open up therapeutic avenues with regard to modulation of intracardiac TH status in cardiovascular risk patients and in situation of acute myocardial ischaemia, which should be pursued in further studies.
Schilddrüsenhormone (THs) sind substanziell für eine normale Herzfunktion. Im Myokardinfarkt muss die chronische und akute TH-Wirkung noch geklärt werden, insbesondere die Bedeutung der Schilddrüsenhormonrezeptor (TR) abhängigen Signaltransduktion am Ischämie/Reperfusions (IR) Schaden.
Um die Auswirkungen einer chronischen TH-Wirkung auf den IR-Schaden zu untersuchen, wurden isoliert druckkonstant perfundierte Herzen von 3 und 20 Monate alten Euthyreose- (Kontrolle), Hypothyreose- (Hypo) und Hyperthyreose- (Hyper) Mäusen im LangendorffModell untersucht und die Infarktgröße, sowie funktionelle Parameter analysiert. Im Vergleich zu Kontrollen war eine chronische Hypothyreose in beiden Altersklassen kardioprotektiv. Dies war mit einer geringeren Infarktgröße und einer verbesserten Wiederherstellung des linksventrikulären Drucks (LVDP) verbunden. Die Kardioprotektion war zudem unabhängig von der hämodynamischen Ausgangssituation der Hypothyreose mit vorangegangener Bradykardie, sowie einem reduzierten Baseline LVDP. Eine chronische Hyperthyreose beeinflusste den IR-Schaden hingegen nachteilig und führte zu größeren Infarkten und einer reduzierten Wiederherstellung des LVDP im Vergleich zu Kontrollen. Interessanterweise zeigten Mäuse ohne TRα (TRα0), genau wie hypothyreote Mäuse, auch einen geringeren IRSchaden im Herzen. Im Vergleich zu den hyperthyreoten Mäusen war die systemische Hyperthyreose in TRα0-Mausherzen allerdings ohne nachteiligen Effekt und die Infarktgröße blieb unverändert klein. Bemerkenswerterweise war speziell das Fehlen des kanonischen TRα- Signals mit der Kardioprotektion verbunden, da auch die Herzen von Mäusen mit einem mutierten TRα (TRαGS), der nicht-kanonische TRα-Wirkung ausüben, aber nicht an die DNA binden kann, eine geringe Infarktgröße und eine verbesserte Erholung des LVDP zeigten.
Die akute Wirkung von THs auf den IR-Schaden wurde untersucht, indem verschiedene Dosen von exogen verabreichtem Triiodthyronin (T3) zu verschiedenen Zeitpunkten gegeben wurden. Die Infarktgröße konnte durch akute T3-Gabe vor Ischämie dosisabhängig reduziert werden. Die Infarktgröße war ebenso verringert, wenn T3 erst nach der Ischämie verabreicht wurde, was auf einen schnellen nicht-kanonischen Effekt hindeutete, der auf den Reperfusionsschaden abzielte. Darüber hinaus ergaben erste Versuche Hinweise auf eine mögliche Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase als Ursache des verringerten IR-Schadens.
Zusammenfassend liefern diese Untersuchungen Anhaltspunkte dafür, dass THs die Größe des Myokardinfarkts unterschiedlich beeinflussen, je nachdem, ob die Wirkung am Herzen chronisch vor akutem Myokardinfarkt (AMI) oder akut (kurz vor/nach AMI) erfolgt. Die Kardioprotektion unter Hypothyreose konnte als ein altersunabhängiger Effekt gezeigt werden, welcher – unabhängig von einer vorteilhaften hämodynamischen Ausgangssituation – auf das Fehlen einer kanonischen TH-TRα-Wirkung zurückgeführt werden konnte. Die akute T3- Verabreichung reduzierte die Infarktgröße unabhängig vom Vor- oder Nachkonditionierungsmodus, über eine schnelle nicht-kanonische Wirkung. Diese Ergebnisse deuten also auf unterschiedliche Effekte der TH-Wirkung im Kontext einer akuten Myokardischämie hin und legen ein hohes therapeutisches Potential nahe, das in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden muss.