Testung eines neuartigen selektiven CDK9-Inhibitors in präklinischen Modellen der chronischen lymphatischen Leukämie

Cyclin dependent kinases (CDK) spielen eine wichtige Rolle in der Regulation der Transkription und Steuerung des Zellzyklus und sind wichtige Zielstrukturen für die Behandlung von Krebserkrankungen. In dem hier vorgestellten Dissertationsprojekt wurden die pharmakologischen Eigenschaften des neuartigen selektiven CDK9-Inhibitors LDC526 in präklinischen Modellen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) untersucht. Zu diesem Zweck wurden Tumorzellen aus dem peripheren Blut von Patienten mit CLL isoliert und im Zellkulturmodell mit unterschiedlichen Konzentrationen von LDC526 inkubiert. Dabei zeigte sich eine von Zeit und Konzentration des Inhibitors abhängige, pro-apoptotische Wirkung auf Tumorzellen. Subgruppenanalysen des Therapieansprechens ergaben, dass die antileukämische Wirkung der Substanz unabhängig vom Stadium der Erkrankung und verschiedenen prognostischen Risikofaktoren war. Insbesondere die gute Wirksamkeit in CLL-Zellen, die eine Chemotherapieresistenz-assoziierte Chromosomenaberration wie beispielsweise Deletion, 17p (TP-53 Defekt) aufwiesen, könnte von großer Bedeutung für die weitere klinische Entwicklung des Inhibitors sein. Dabei zeigten sich die durch LDC526 induzierten zytotoxischen Effekte gegenüber Leukämiezellen stärker, als gegenüber den gesunden Kontroll-B-Zellen, was für eine relative Selektivität von LDC526 für maligne B-Zellen spricht. Im nächsten Schritt konnten genannte in vitro Ergebnisse in einem CLL-NSG-Maus-Xenograft-Modell auch in vivo bestätigt werden. Dabei zeigte sich, dass LDC526 in konzentrationsabhängiger Weise, sowohl die Zahl der in der Milz der Empfängertiere nachweisbaren CLL-, als auch ko-transplantierter (nicht maligner) T-Zellen, reduzieren kann. Das peroral applizierte LDC526 erwies sich bei der Mehrzahl der Versuchstiere über einen Behandlungszeitraum von drei bis fünf Tagen als gut verträglich. Bei einigen Tieren in der höchsten Dosiskohorte war gegen Ende der Behandlungsperiode eine Gewichtsreduktion und Abnahme der körperlichen Aktivität als Hinweis auf eine beginnende Toxizität zu beobachten. LDC526 wurde zwischenzeitlich von der Firma Bayer als Atuveciclib (BAY 1143572) weiter optimiert und im Rahmen von Phase I Studien bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und soliden Tumoren, auf die Dosisfindung und Überprüfung der Verträglichkeit und Wirksamkeit der Substanz abzielend, eingesetzt. 

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Saguner-Imsak, R., 2020. Testung eines neuartigen selektiven CDK9-Inhibitors in präklinischen Modellen der chronischen lymphatischen Leukämie. https://doi.org/10.17185/duepublico/73033
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