Effects of dietary restriction on ischemic injury, brain remodeling and neuroplasticity after focal cerebral ischemia in mice

Silva de Carvalho, Tayana GND

Low-calorie and low-protein intake can be risk factor for stroke. Severe reduction of calorie and protein consumption aggravates neurological deficits and brain injury as a consequence of undernutrition. In contrast, moderate protein restriction prevents energy deprivation and protects offspring against perinatal hypoxia-ischemia. In our acute stroke studies, male C57BL6/j mice were exposed to energy undernutrition (1300kcal and 20% protein), protein-energy undernutrition (1300kcal and 8% protein) or moderate protein restriction (3541kcal and 8% protein) for 7, 14, or 30 days. Intraluminal middle cerebral artery occlusion was induced and mice were sacrificed 24 h later. In our post-ischemic studies, animals were subjected to focal cerebral ischemia followed by exposure to moderate protein restriction for up to 56 days. In the acute stroke phase, energy undernutrition, protein-energy undernutrition and moderate protein restriction reduced neurological deficits, brain injury, DNA fragmented cells and blood brain barrier disruption. However, energy undernutrition and protein-energy undernutrition induced neuroprotection solely when metabolism reached the compensated stage (14 days diet). All 3 diets reduced the expression of inducible NO synthase, leukocyte infiltration, microglial activation, and brain IL1β mRNA gene expression, but these anti-inflammatory effects were not associated with neuroprotection. In the post-ischemic intervention, moderate protein restriction also improved neurological and motor recovery, reduced microglia activation, whole brain, striatal, and corpus callosum atrophy and increased contralesional pyramidal tract plasticity at the level of the red nucleus. In all 3 studies, NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 was not directly associated with the neuroprotection effects, but the regulation of this protein was implicated in the activation of anti-oxidant enzymes and inhibition of pro-inflammatory markers. As potential mechanisms, we observed that all 3 diets increased expression of anti-oxidants, such as glutathione peroxidase-3 and superoxide dismutase (1 and 2), showing that these enzymes are possible targets for neuroprotection. Our study suggests that energy undernutrition as well as protein-energy undernutrition provides neuroprotection in a narrow time window, while moderate protein restriction may be an efficacious strategy to enhance neurological recovery, short and long-term brain tissue survival, brain remodeling and plasticity in rodents.

Die verminderte Aufnahme von Kalorien und Proteinen stellen Risikofaktoren für einen Schlaganfall dar. Als Folge von Unterernährung verschlechtert eine sehr starke Reduktion der Kalorien- und Proteinaufnahme neurologische Defizite und die Hirnschädigung. Dagegen verhindert eine moderate Proteinrestriktion Energiemangel und schützt Nachkommen gegen perinatale Hypoxie-Ischämie. In unseren akuten Studien wurden männliche C57BL6/j Mäuse für 7, 14 oder 30 Tage einer Energieunterversorgung (1300 kcal und 20% Proteine), einer Protein- und Energieunterversorgung (1300 kcal und 8% Proteine) oder einer moderaten Proteinrestriktion (3541kcal und 8% Protein) unterzogen. Eine intraluminale Okklusion der mittleren Zerebralarterie wurde induziert und die Mäuse wurden 24 Stunden später getötet. In unseren post-ischämischen Untersuchungen wurden die Mäuse nach einer fokalen zerebralen Ischämie einer moderaten Proteinrestriktion für 56 Tage ausgesetzt. In der akuten Phase nach dem Schlaganfall reduzierten die Energieunterversorgung, die Protein- und Energieunterversorgung und die moderate Proteinrestriktion die neurologischen Defizite, die Hirnschädigung, die Zahl der Zellen mit fragmentierter DNA und die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Allerdings induzierten die Energieunterversorgung und die Protein- und Energieunterversorgung eine Neuroprotektion nur dann, wenn der Metabolismus die kompensierte Phase (14 Tage Ernährungsintervention) erreichte. Alle drei Ernährungsformen reduzierten die Expression der induzierbaren NO-Synthase, die Leukozyteninfiltration, die Mikrogliaaktivierung und die zerebrale IL1β mRNA Genexpression, allerdings waren diese inflammatorischen Effekte nicht mit einer Neuroprotektion assoziiert. Die post-ischämische Intervention durch die moderate Proteinrestriktion verbesserte ebenso die neurologische und motorische Funktionserholung, reduzierte die ikrogliaaktivierung, die Atrophie des gesamten Gehirns, des Striatums und Corpus callosum und steigerte die Plastizität des kontraläsionalen Pyramidenbahnsystems auf der Ebene des Nukleus ruber. In allen drei Studien war die NAD-abhängige Deacetylase Sirtuin-1 nicht direkt mit neuroprotektiven Effekten assoziiert, aber die Regulation dieses Proteins spielte eine Rolle bei der Aktivierung antioxidativer Enzyme und der Inhibierung proinflammatorischer Signale. Als potentieller Mechanismus stellten wir fest, dass alle drei Ernähungsformen die Expression von Antioxidantien wie der Glutathionperoxidase-3 und der Superoxiddismutase (1 and 2) erhöhten, was zeigt, dass es sich bei diesen Enzymen um mögliche Zielstrukturen für die Förderung von Neuroprotektion handelt. Unsere Untersuchungen deuten darauf hin, dass eine Energieunterversorgung, sowie eine Protein- und Energieunterversorgung Neuroprotektion innerhalb eines engen Zeitfensters vermitteln, während eine moderate Proteinrestriktion eine wirksame Strategie sein könnte, um die neurologische Funktionserholung, kurz- und langfristiges Überleben des Hirngewebes, strukturelle Hirngewebe-Reorganisation und Plastizität in Nagetieren zu fördern.

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Silva de Carvalho, T., 2020. Effects of dietary restriction on ischemic injury, brain remodeling and neuroplasticity after focal cerebral ischemia in mice. https://doi.org/10.17185/duepublico/71746
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