Hepatitis B virus production is modulated through the autophagy pathway in response to glucose

In der vorliegenden Studie untersuchten wir den Einfluss von Glucose auf die HBV-Replikation. Wir fanden heraus, dass eine Erhöhung der Glucosekonzentration die HBV-Replikation, die Produktion der HBV Virions und die Antigenexpression in Hepatomzellen und primären Hepatozyten deutlich verringern kann. Diese verwendeten Glucose-Konzentrationen zeigten jedoch einen geringen Effekt auf die Modulation der HBV-Transkriptions- und HBV-Promotoraktivitäten, was darauf hindeutet, dass sie die HBV-Replikation durch andere Mechanismen regulieren können. In Übereinstimmung mit jüngsten Berichten fanden wir ferner, dass eine niedrige Glukose-Konzentration den AMPK-Signalweg aktiviert und den Akt/mTOR-Signalweg in Hepatomzellen inhibiert. Darüber hinaus zeigten die experimentellen Daten, dass die niedrige Glucose-Konzentration bei 5 mM die Bildung von Autophagosomen durch Erhöhen der Phosphorylierung von ULK1 auf Ser 555 förderte. Diese Ergebnisse impizieren, dass die niedrige Glucose-Konzentration die HBV-Replikation durch AMPK-, mTOR-ULK1-Signaltransduktion und Induktion der Autophagie erhöht. Darüber hinaus untersuchten wir den Effekt der O-Glykosylierung auf die HBV-Produktion. Wir fanden heraus, dass die HBV-Replikation und die HBsAg-Produktion durch die Hemmung der OGT signifikant erhöht wurden. Dabei nahm die Bildung von Autophagosomen deutlich zu, während die autophagische Degradation blockiert wurde. Darüber hinaus förderte die Hemmung der N-Glykosylierung durch Tunicamycin sowohl die HBV-Replikation als auch die HBsAg-Produktion, indem sie den autophagischen Abbau blockierte. Diese Daten zeigten, dass eine Erhöhung der Bildung von Autophagosomen und ein Blockieren des autophagischen Abbaus die HBV-Produktion fördern. Zusammengenommen zeigten unsere Ergebnisse, dass die unterschiedliche Konzentrationen von Glucose und die Hemmung der O-Glykosylierung die HBV-Replikation durch Akt/mTOR-ULK1-signalinduzierte Autophagie verstärken. Wir bringen auch den Nachweis dafür, dass die zelluläre Glykosylisierung für den Abbauprozess der Autophagie erforderlich ist.

In the present study, we investigated the influence of glucose on HBV replication. We found that increasing glucose concentration could markedly decrease HBV replication, progeny secretion and antigen expression in hepatoma cells and primary hepatocytes. However, the indicated glucose concentrations showed a slight effect on modulating HBV transcription and HBV promoter activities, suggesting that they may regulate HBV replication through other mechanisms. Consistent with recent reports, we found that low glucose concentration could activate AMPK signaling pathway and inactivate Akt/mTOR signaling pathway in hepatoma cells. Moreover, the experimental data revealed that a low glucose concentration of 5 mM promoted the formation of autophagosomes through increasing the phosphorylation of ULK1 on Ser 555. These results imply that the low glucose concentration enhanced HBV replication through AMPK-, mTOR-ULK1 signaling induced autophagy flux. In addition, we further explored the effect of O-GlcNAcylation levels on HBV production. We found that HBV replication and HBsAg production were significantly increased by inhibition or silencing of OGT, with markedly increased autophagosome formation and a blockade of autophagic degradation. Similarly, inhibition of N-glycosylation by TM also promoted HBV replication and HBsAg production by blocking autophagic degradation. Thus, increasing autophagosome formation and blocking autophagic degradation are the processes leading to promotion of HBV production if the cellular glycosylation is disturbed. Taken together, our results demonstrated that the different concentrations of glucose and inhibition the levels of O-GlcNAcylation promote HBV replication through Akt/mTOR-ULK1 signaling-induced autophagy. We provide new evidence that cellular glycosylation is required for autophagy degradation.

Cite

Citation style:
Wang, X., 2021. Hepatitis B virus production is modulated through the autophagy pathway in response to glucose. https://doi.org/10.17185/duepublico/71422
Could not load citation form.

Rights

Use and reproduction:
All rights reserved

Export