Host recognition of Hepatitis B virus and related host pathogen\danger associated molecular pattern through pattern recognition receptors

Chronic HBV infection is the 10th leading global cause of death and the infection accounts for the vast majority of chronic liver diseases in endemic areas to levels up to 75%–80%. The assumption that HBV is a stealth virus due to a lack of host immune stimulatory potential conflicts with an ability of immunecompetent adults to in 95% of cases clear the virus upon exposure, which implicates innate immunity involvement. However, in 90% of newborns infected by their HBV positive mothers the infection becomes chronic. This discrepancy infers distinctness of adult and newborn immunity towards HBV exposure. While the central role of adaptive immunity, mediated mainly through CD8+ T cells, is well established, innate immunity towards HBV remains largely incompletely understood. The main aim of this study was identification of the pattern recognition receptor/s (PRR/s) that mediate/s HBV recognition and its ligand/s. In this regard, the N-terminally monomyristoylated surface antigen of HBV (HBsAg), that is essential in positioning of HBsAg towards the hepatocytes entry receptor NTCP, is being identified as TLR2 ligand. Results of in vivo and in vitro analyses showed myristoylation-dependent immune recognition of HBV through TLR2 in mouse and human. G2A-HBsAg lacking the myristoylation largely failed to activate murine cells, yet triggered moderate endosomal TLR dependent human PBMC activation as deduced from effective endosome inhibition. However, healthy mother newborn’s full blood sensed HBV as efficient as adult volunteer controls. G2A-HBV mutant particles were morphologically intact, as replicative as wt HBV, yet non-infectious. Short synthetic lipopeptides mimicking the myristoylated N-termini of HBV HBsAg, HIV NEF, FMuLV GAG, and eukaryote endogenous myristoylated alanine-rich C-kinase substrate (MARCKS) activated TLR2 to similar degrees. N-myristoyl transferase (NMT) coexpression and myristoyl-CoA administration promoted myristoylation of overexpressed MARCKS and TLR2 stimulatory capacity of the latter. ‘’Myristoyl-G’’ carries a substantial TLR2 activation capacity and is the active moiety of the immune stimulatory pathogen and endogenous danger associated molecular pattern (P/DAMP) analog “MyrGSK4”.
Die chronische Hepatitis-B-Infektion ist die zehnthäufigste Todesursache weltweit und verantwortet die große Mehrheit chronischer Lebererkrankungen, in endemischen Gebieten mit einem Anteil von bis zu 80%. Die Annahme dass HBV wegen des Fehlens einer instant immunaktivierenden Aktivität ein Stealth-Virus sei kollidiert mit der Fähigkeit immunokompetenter Erwachsener in 95% der Fälle das Virus auf Exposition hin zu klären weil letzteres eine Involvierung von angeborener Immunität impliziert. Allerdings chronifiziert sich
in von HBV positiven Müttern infizierten Neugeborenen die Infektion in 90% der Fälle. Diese Diskrepanz deutet auf Unterscheide der HBV Immunität von Erwachsenen und Neugeborenen hin. Obwohl der Beitrag der adaptiven Immunantwort, hauptsächlich durch CD8+ T-Zellen, umfassend etabliert ist, ist die angeborene Immunität gegen HBV Infektion noch weitgehend
unverstanden. Das Hauptziel dieser Studie war die Identifizierung von
Mustererknnungsrezeptoren (PRR) die eine immunologische Erkennung von HBV vermitteln sowie ihrer Liganden. Das N-Terminal mono-myristoylierte Oberflächenantigen von HBV (LHBsAg), das HBsAg zur wirksamen Wechselwirkung mit dem Hepatozyteneintrittsrezeptor NTCP positioniert, wurde als TLR2 Ligand identifiziert. Ergebnisee von in-vivo und in-vitro
durchgeführten Untersuchungen zeigen eine myristolierungsabhängige Immunerkennung von HBV über TLR2 in Maus und Mensch. G2A-HBsAg welches keine Myristoylierungen trägt aktivierte Mauszellen nicht, jedoch humane PBMC auf moderatem Niveau über endosomale TLR was aus einer wirksamen Endosminhibition schließbar war. Allerdings erkannte das
Vollblut von Neugeborenen gesünder Mütter HBV so effektiv wie jenes gesunder Erwachsener.
G2A-HBsAg HBV Partikel waren morphologisch intakt, so replikativ wie wt HBV jedoch nicht infektiös. Kurze synthetische Lipopeptide die myristoylierte N-termini von HBV L-HBsAg, HIV NEF, FmuLV GAG und eukaryotisch endogenes myristoyliertes alaninreiches C-Kinase Substrat (MARCKS) aktivierten TLR2 gleichermaßen. N-Myristoyltransferase (NMT)
Koexpression und myristoyl-CoA Verabreichung verstärkte die Myristoylierung von überexprimiertem MARCKS und seine TLR2 aktivierende Aktivität. „Myristoyl-G“ hat ein substantielles TLR2 aktivierendes Potential inne und ist die Minimalstruktur des immunstimulativen Pathogen und endogene Gefahr assoziierten molekularen Musters (P/DAMP) Analogons ‘‘MyrGSK4“.

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