Das therapeutische Potenzial von Fingolimod in der Sauerstoff-induzierten Hirnschädigung des unreifen Gehirns
In industralisierten Ländern werden 5.5-11.4% der Kinder zu früh geboren (Geburten zwischen der 23-37 Schwangerschaftswoche). Trotz der großen Vorteile in der Geburtshilfe und der Neonatalversorgung, zeigen Frühgeborene ein erhöhtes Risiko langfristig neurologische Defizite zu entwickeln.
Das unreife Gehirn ist sehr vulnerabel gegenüber verschiedenen Noxen wie der Hypoxie oder Hyperoxie. In Experimentellen Studien wurde bereits gezeigt, dass eine neonatale Hyperoxie eine Schädigung der weißen Substanz verursacht, die mit einer Degeneration der Oligodendrozyten und Hypomyelinisierung assoziiert ist. Diese korrelieren mit ultrastrukturellen Veränderungen der weißen Substanz. Obwohl das Wissen über die Pathophysiologie der perinatalen Hirnschädigung zunimmt, gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Therapie. Daher untersuchten wir das therapeutische Potential des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor Agonisten Fingolimod, welches sich für die Behandlung der demyeliniserenden Erkrankung multiple Sklerose bereits bewährt, in dem Modell der Hyperoxie-induzierten Hirnschädigung in vivo und in vitro.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine einmalige Behandlung mit FTY720 die Hyperoxie-induzierte Hypomyeliniserung sowie langfristige Veränderungen der Mikrostruktur der weißen Substanz verbessert. Außerdem wurden kognitive Dysfunktionen im Erwachsenenalter, die aus einer neonatale Hyperoxie resultieren, durch eine FTY720 Gabe reduziert. Analysen der zugrunde liegenden Mechanismen ergaben, dass eine neonatale Hyperoxie zu einer erhöhten Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IL-1β, sowie zu einer Aktivierung von Iba1 markierten Mikroglia führt, welche durch eine einmalige Injektion von FTY720 auf Normalniveau minimiert wurden. Zudem wurde die Hyperoxie-induzierte erhöhte Expression der oxidativen Stressparameter durch die FTY720 Behandlung verbessert. Diese Ergebnisse suggerieren, dass die protektive Wirkung von FTY720 in Richtung Myelinisierung und langfristigem Verhalten auf seine anti-inflammatorische und anti-oxidative Wirkung zurückgeführt werden kann. Weitere in vitro Analysen mit einem selektiven S1P1-Rezeptor Antagonisten zeigten, dass die protektive Wirkung von FTY720 durch eine direkte Interaktion mit Oligodendrozyten reguliert wird. Auf Grund dieser Ergebnisse, scheint FTY720 ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Frühgeboren zu sein, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Schädigung der weißen Substanz zeigen.
5.5-11.4% of all live births in industrialised countries are preterm born infants (born between gestational ages of 23-37 week). Despite major advances in obstetrics and neonatal intensive care, preterm born infants are at high risk to develop neurological deficits in later life.
The immature brain is very susceptible to injury caused by different environmental factors such as hypoxia or hyperoxia. Experimental studies demonstrated that neonatal hyperoxia induces white matter injury, which is associated with oligodendroglial cell death, hypomyelination and with ultrastructural changes of the developing white matter. Despite increasing knowledge about the pathophysiology of perinatal brain injury, up to now there is no effective therapy. Therefore, we investigated the therapeutic potential of the sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist FTY720, which is already approved for the treatment of the demyelinating disease multiple sclerosis, in a model of hyperoxia-induced brain injury in vivo and in vitro.
Herein we demonstrated that a single dose of FTY720 improved hyperoxia-induced hypomyelination and long-term microstructural alterations in the white matter. Furthermore, neonatal hyperoxia resulted in long-lasting impairment of cognitive function in adulthood, which was reduced by FTY720 treatment. Analysis of underlying mechanisms revealed that neonatal hyperoxia caused an increased release of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α and IL-1β, and induced an increased activation of Iba1-labeled microglia, which were normalized by FTY720 administration. Moreover, hyperoxia-induced upregulation of oxidative stress parameters was ameliorated by FTY720 treatment. These results suggest that FTY720´s protective effects in terms of myelination and long-term functional improvement may be attributed to its anti-inflammatory and anti-oxidative effects. Further in vitro analysis with a selective S1P1-receptor antagonist demonstrated that FTY720 also mediates its protective effect through a direct interaction with the S1P1 receptor on oligodendrocytes. With these findings, FTY720 has been identified as a promising candidate for treating preterm babies with an increased risk for the development of white matter injury.