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Minimale Resterkrankung - Prognostische Relevanz des Therapieansprechens nach der Induktionstherapie bei der akuten myeloischen Leukämie im Kindesalter

Ohlendorf, Johanna Angelika

Der Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD) im Verlauf der ersten Behandlungszyklen gilt als wesentlicher prognostischer Faktor bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und als ein entscheidender Parameter für eine optimierte risikoadaptierte Therapiestratifizierung. Diese Arbeit beschäftigt sich vorrangig mit der Immunphänotypisierung, da trotz einer hohen Sensitivität (10-5-10-6) der PCR-Analyse AML-spezifische Marker bisher bei einem großen Teil der Patienten nicht vorhanden sind oder nicht durchgeführt werden können. Demgegenüber kann man mit Hilfe der multiparametrischen Immunphänotypisierung bei bis zu 90% der Patienten einen leukämieassoziierten Immunphänotyp detektieren. Für den Zeitraum vom 01.07.1998 bis 31.08.2009 konnten für 791 Patienten der AML BFM Studien 1998 und 2004 die Daten hinsichtlich des Therapieansprechens an Tag 28 ausgewertet werden. Die Morphologie und die Immunphänotypisierung an Tag 28 zeigten eine sehr gute Korrelation (Spearman Korrelationskoeffizient 0.71, p<0.0001). Der Grenzwert für das Vorliegen einer minimalen Resterkrankung wurde bei > 2% leukämische Blasten in der Immunphänotypisierung festgelegt. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit > 2% Blasten und Patienten mit ≤ 2% Blasten an Tag 28 bzgl. der geschätzten Wahrscheinlichkeit für ein ereignisfreies Überleben (pEFS), der geschätzten Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben (pOS) und der kumulativen Inzidenz für das Erleiden eines Rezidivs (CI Rez.). Bei 18% der Patienten (n = 35) ließen sich an Tag 28 in der Immunphänotypisierung regenerative Blasten nachweisen. Eine Therapieanpassung erfolgte im Rahmen der AML-BFM Studie 2004 seit dem Jahr 2006. Aufgrund unzureichenden Therapieansprechens an Tag 15 und/oder an Tag 28 sowie dem Vorliegen einer prognostisch ungünstigen genetischen Aberration wurden in dem Zeitraum 2006 - 2010 30 Patienten von der Standardrisikogruppe (n = 138) in die Hochrisikogruppe stratifiziert. Von diesen Patienten erhielten 4 eine Stammzelltransplantation in erster Remission. Eine Therapieänderung erhielten 19 Patienten (8%) der Hochrisikogruppe (n = 266). 38 dieser Patienten erhielten eine Stammzelltransplantation. Durch die Therapieanpassung ab 2006 hat sich nicht nur eine Angleichung des pEFS, pOS und CI Rez. über 5 Jahre der Patienten mit oder ohne Nachweis einer MRD vollzogen, sondern es ist auch eine Annäherung der Standard- und Hochrisikogruppe in Hinblick auf das pEFS und pOS erfolgt. Die angepasste Therapiestratifizierung hat die prognostische Signifikanz der Blastenpersistenz aufgehoben und zur Verbesserung des Überlebens beigetragen.

Treatment response is generally considered as prognostic factor; however, studies of minimal residual disease (MRD) did not confirm independent significance. Since 2006 the AML-BFM study group stratified poor responders after 1st and 2nd induction to intensified therapy, either by an additional element or eligibility for allogeneic matched donor stem cell transplantation (SCT). A good correlation was found between morphology and immunophenotyping (coefficientPearson 0.71). The immunophenotyping added information, especially to distinguish between regenerating blasts and leukemic blasts. We demonstrate that stratification according to morphology augmented by 4 color-immunophenotyping improved outcome significantly. This was mainly achieved by a much better event-free survival in high-risk AML. Using treatment response for stratification, EFS and OS could be improved in childhood AML

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Ohlendorf, Johanna Angelika: Minimale Resterkrankung - Prognostische Relevanz des Therapieansprechens nach der Induktionstherapie bei der akuten myeloischen Leukämie im Kindesalter. 2018.

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