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Aktivierung von plasmazytoiden dendritischen Zellen im Knochenmark während der polymikrobiellen Sepsis

Smirnov, Anna

Sepsis ist eine meist durch Bakterien ausgelöste systemische Infektion. Parallel zu einer hyperinflammatorischen Phase entsteht eine Immunsuppression, die durch eine höhere Anfälligkeit zu sekundären Infektionen gekennzeichnet ist. Vorarbeiten haben gezeigt, dass die Differenzierung von dendritischen Zellen (DC) im Knochenmark (BM) in der frühen Phase der polymikrobiellen Sepsis beeinflusst wird. Dies führt zur Bildung von dysfunktionalen überwiegend IL-10 produzierenden DC, welche die Immunantwort gegen Pathogene hemmen. Die Bildung von dysfunktionalen DC ist dabei assoziiert mit dem Erscheinen von CD11chiMHCII+CD4+DC im BM ab 18 h nach Induktion einer Sepsis in der Maus. Das Ziel dieser Arbeit war, die Ursache für das Erscheinen der CD4+ DC im Knochenmark und die Assoziation mit der Differenzierung von dysfunktionalen DC nach Sepsis zu identifizieren. Dabei sollte geklärt werden, ob die CD4+ DC aus der Peripherie in das BM wandern, im BM maturieren und/oder proliferieren. Zur Bearbeitung der Fragestellung wurde das murine Model der post-septischen Immunsuppression nach zökaler Ligation und Punktion (CLP) verwendet. Die Analyse der Expression von verschiedenen Oberflächenmarkern identifizierte die DC als aktivierte plasmazytoide DC (pDC). Eine Blockade der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR2, die bekanntlich an der Wanderung der pDC beteiligt sind, verhinderte das Erscheinen der aktivierten pDC im BM nach CLP werden. Des Weiteren zeigte sich auch ex vivo eine reduzierte Dysfunktion von de novo differenzierten Knochenmarkszellen (BMDC) bei Blockade des CCR2. Jedoch konnten weder im Blut noch in der Bauchhöhle pDC nach CLP nachgewiesen werden, die die Theorie einer Wanderung der Zellen in das Knochenmark unterstützt hätten. Der Transfer von Peritonealzellen aus MyD88-/- und aus CXCR4ko Mäusen in das Peritoneum der septischen Wildtyptiere verminderte die pDC Aktivierung im Knochenmark und (im Fall des Transfers von CXCR4 ko Zellen) die Dysfunktion der hieraus generierten BMDC. Zusammenfassend kann man sagen, dass pDC im Knochenmark unter Beteiligung von CXCR4 und CCR2 aktiviert werden, möglicherweise indirekt über Mediatoren die CXCR4- und MyD88-abhängig in der Bauchhöhle freigesetzt werden. Die Aktivierung der pDC im BM scheint die Differenzierung von dysfunktionalen DC und damit die Entstehung der Immunsuppression nach Sepsis zu fördern.

Sepsis, a whole-body inflammation is caused mostly by bacterial infection and leads to an enhanced susceptibility to secondary infections due to development of immunosuppression. Preliminary work has shown that the differentiation of dendritic cells (DC) in the BM is modified in the early phase of polymicrobial sepsis and results in the generation of dysfunctional predominantly IL-10 producing- DC which consequently inhibit the immune defense against pathogens. The generation of dysfunctional DC is associated with the appearance of CD11chiMHCII+CD4+DC in the BM from 18 h after CLP. The aim of this project was to identify the correlation between the altered distribution of DC and the development of dysfunctional DC during sepsis and consequently the development of immunosuppression. Main focus was to identify the origin of the CD4+DC which influence the de novo differentiation of DC: are precursors challenged during sepsis and migrate to the BM or are anti-inflammatory DC proliferating in the BM. To address this issue a mouse model of post septic immunosuppression, cecal ligation and puncture (CLP), was used. The analysis of the expression profile of the appearing DC for different markers confirms that the appearing cells are plasmacytoid DC (pDC). pDC migration involves a subset of different chemokine receptors, amongst others CXCR4 and CCR2. CXCR4 and its ligand CXCL12 play an important role in the retention of pDC in the BM and in the attraction of leukocytes to the BM. CCR2 is important in controlling pDC migration during inflammation. The inhibition of CXCR4 or CCR2 results in a reduced appearance of pDC in the BM during sepsis. The maturation of ex vivo cultured BMDC was reduced when CCR2 was blocked. It was as well possible to reduce the appearance of the pDC when peritoneal exudate cells from CXCR4ko or MyD88-/- mice were transferred into the peritoneal cavity of wildtype mice during sepsis induction. Finally, prevention of the maturation of pDC into the BM after transfer of CXCR4ko PEC counteracted the differentiation of IL-10 secreting BMDC after CLP. In summary, pDC mature in the BM during sepsis which is influenced by CXCR4 and CCR2 as well as the TLR-dependent signaling in the peritoneal cavity. The activation of pDC in the BM seems to influence the generation of dysfunctional DC and as consequence the development of immunosuppression after sepsis.

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Smirnov, Anna: Aktivierung von plasmazytoiden dendritischen Zellen im Knochenmark während der polymikrobiellen Sepsis. 2018.

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