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Identification of novel clinical applications for acid sphingomyelinase inhibitors

Beckmann, Nadine

Acid sphingomyelinase is a lysosomal enzyme that catalyzes the hydrolysis of sphingomyelin to ceramide. Acid sphingomyelinase/ceramide have been implicated in the pathogenesis of a number of different diseases. Pharmacological inhibitors of acid sphingomyelinase are already in clinical use and are well tolerated. Thus, this study aimed to expand the existing applications of known acid sphingomyelinase inhibitors to acid sphingomyelinase/ceramide-related diseases with a currently unmet clinical treatment need. Farber disease is a rare lysosomal storage disorder caused by ceramide accumulation due to acid ceramidase deficiency. This study introduces a new mouse model to study FD that mirrors the human disease closely. Cross-breeding of these mice to acid sphingomyelinase-deficient mice reduced ceramide accumulation, improved disease manifestations and prolonged survival. Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase, however, failed due to unexpected, genotype-specific toxicity. In rheumatoid arthritis, an autoimmune disorder affecting predominantly the joints, ceramide levels in the synovial fluid of patients have been reported to be elevated. Using a mouse model of inflammatory arthritis, this study analyzed the role of acid sphingomyelinase in joint inflammation and shows that both genetic ablation and pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase ameliorates arthritis severity.

Das Enzym Saure Sphingomyelinase katalysiert die Hydrolyse von Sphingomyelin zu Ceramid. Saure Sphingomyelinase und Ceramid spielen eine Rolle in der Pathogenese einer Reihe verschiedener Erkrankungen. Pharmakologische Inhibitoren der Sauren Sphingomyelinase werden bereits in der Klinik eingesetzt und sind gut verträglich. Das Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Anwendungsgebiete dieser bereits eingesetzten Inhibitoren auf Erkrankungen zu erweitern, bei denen die Saure Sphingomyelinase und/oder Ceramid eine Rolle spielen und die bislang nur unzureichend behandelt werden können. Farber Lipogranulomatose ist eine seltene lysosomale Speichererkrankung, bei der es aufgrund einer Sauren Ceramidase-Defizienz zu einer Anreicherung von Ceramid kommt. Diese Arbeit stellt ein neues Mausmodell zur Erforschung der Erkrankung vor, dass den Phänotyp der humanen Erkrankung wiederspiegelt. Die Kreuzung dieser Mäuse mit Saure Sphingomyelinase-defizienten Mäusen reduzierte die Ceramid-Akkumulation, verbesserte die Symptome und verlängerte das Überleben der Farber-Mäuse. Die pharmakologische Inhibition scheiterte jedoch aufgrund unerwarteter, Genotyp-spezifischer Toxizität. Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, die vor allem die Gelenke betrifft. In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit dieser Erkrankung wurden erhöhte Ceramid-Spiegel festgestellt. Mithilfe eines Mausmodells für entzündliche Arthritis wurde in dieser Arbeit die Rolle der Sauren Sphingomyelinase bei Gelenkentzündungen untersucht. Sowohl durch genetische Deletion als auch durch pharmakologische Inhibition der sauren Sphingomyelinase konnte die Gelenkentzündung reduziert werden.

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Beckmann, Nadine: Identification of novel clinical applications for acid sphingomyelinase inhibitors. 2017.

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