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Imidazol-Peptide als Schlüssel für Propeller-Moleküle, Foldamere, Kohlenstoff-Helices und schaltbare Kapseln

Adam, Abdulselam

Cyclische Oligomere aus Azol-haltigen Peptiden wurden aus einer Vielzahl von marinen Organismen isoliert. Aufgrund ihrer besonderen Struktur wurde diesen Substanzen eine breite Skala potentieller Anwendungsmöglichkeiten vorhergesagt. Im Rahmen dieser Arbeit konnten im ersten Teil neuartige künstliche Analoga dieser Cyclopeptide hergestellt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Synthese von Phenyl-Imidazolen möglich ist. Hierbei wurden verschiedene C3- und C4-symmetrische Plattformen hergestellt. Durch die Modifikation an verschiedenen Positionen konnte die Rotationsgeschwindigkeit der Aromaten um die C-N-Einfachbindung gezielt eingestellt werden. Die Rotationsgeschwindigkeit der Aromaten konnte hierbei im Verhältnis zur NMR-Zeitskala bei Raumtemperatur von schnell, über langsam auf vollständig gehindert eingestellt werden. Bei der Verbindung mit der gehinderten Rotation zeigen die Halogenatome fixiert in eine Richtung, das den Zugang zu konformationsstabilen Plattformen ermöglicht. Die Strukturen konnten mittels DFT-Rechnungen, NMR-Spektroskopie und Röntgenstruktur-analyse bestätigt werden. In der Kristallstruktur von o-19 konnten interessante C—Br⋯π Wechselwirkungen nachgewiesen werden, wodurch mittels nicht-kovalenter Wechsel-wirkungen dreidimensionale Strukturen entstanden sind. Azol‐haltige Peptide wurden bisher nur in cyclischer Form aus marinen Organismen isoliert. Auch die synthetischen Oligomere waren alle cyclischer Natur. Im zweiten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Synthese höherer nicht‐cyclischer Oligomere möglich ist und diese sich zu einer helicalen Sekundärstruktur falten. Die Helizität konnte hierbei durch die Einführung einer einzigen chiralen Imidazol‐Einheit am N‐Terminus des Oligomers kontrolliert werden. Durch Variation der Temperatur oder die Zugabe und Entfernung von Cu2+‐Ionen konnte die Helix zwischen der gefalteten und entfalteten Struktur geschaltet werden. CD‐spektroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Faltung der Helix eine außergewöhnliche parabolische Abhängigkeit von dem Wassergehalt des Lösungsmittels aufweist. In organischen Lösungsmitteln wird die Helix durch Wasserstoffbrücken zwischen den Amid‐Protonen und den Stickstoffatomen der Azolringe stabilisiert. In wässrigem Medium führen Dispersionswechselwirkungen zur Bildung der Helix, wobei die Helix in diesem Medium stärker ausgeprägt ist als in organischen Lösungsmitteln. Demnach sind Dispersionswechselwirkungen für die Helix‐Bildung wichtiger als Wasserstoffbrückenbindungen. Weiterhin konnte die starke Tendenz der Bildung helicaler Strukturen von Imidazol‐Oligomeren durch Kristallstrukturen bestätigt werden. Durch die Variation der Größe von nur einem einzigen Rest am N‐Terminus konnte die Helizität der Foldamere geschaltet werden. Dies konnte durch CD‐Spektroskopie und durch DFT‐Rechnungen nachgewiesen werden. Außerdem konnte die Synthese von neuartigen nicht‐kanonischen Foldameren aus Imidazol‐Peptiden durchgeführt werden. Hierbei wurde durch die formale Einführung einer einzigen Methylgruppe in die δ‐Positionen eine bemerkenswerte Änderung der Sekundärstruktur erzielt. Anstatt einer kanonischen Helix wurde hierbei eine nicht‐kanonische Helix erhalten, wobei sich bei letzterer das Vorzeichen der Steigung mindestens zweimal pro Windung ändert. Diese Strategie erlaubt eine große Änderung der Sekundärstruktur durch eine kleine Modifikation. Neben der Helizität existiert in diesen Foldameren auch als weiteres Strukturelement die Fischgrätform. Durch die Verwendung von enantiomerenreinen Aminosäuren konnte erstmalig neben der Helizität, auch die Fischgrätform gezielt vorherbestimmt werden. Die so erhaltene Struktur konnte durch NMR‐ und CD‐Spektroskopie, quantenchemische Rechnungen und Röntgenstrukturanalyse bestätigt werden. Das Foldamer mit Fischgrätform ist in organischem und wässrigem Milieu und auch bei höheren Temperaturen stabil. Im fünften Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass Oligoalkine sich nicht nur durch einen kleinen energetischen Aufwand leicht verbiegen, sondern auch komplexere Strukturen wie eine Doppelhelix bilden können. Quantenchemische Untersuchungen zum Krümmungsverhalten von dimeren Oligoinen haben gezeigt, dass in einigen Fällen die doppelhelixartige Konformation stabiler ist als die entsprechende Konformation mit einer parallelen Anordnung der Acetylenketten. Die benötigte Energie sinkt mit steigender Kettenlänge des Oligoacetylens. Weiterhin konnten Oligoalkin‐Modellverbindungen mit doppelhelixartigen Strukturen synthetisiert werden. Dies wurde durch eine Imidazol‐Klammer bewerkstelligt, wobei in diesem System die beiden Diphenyloligoalkin‐Einheiten durch die Klammer in einem fixierten Abstand zueinander gehalten und gleichzeitig verdrillt werden. Die strukturelle Untersuchung dieser Modellsysteme erfolgte durch UV‐ und CD‐Spektroskopie und quantenchemische Berechnungen. Die Verdrillung konnte auch durch die Kristallstruktur bestätigt werden. Die so erhaltene Kohlenstoff‐Doppelhelix stellt eine der einfachsten helicalen Strukturen dar. Im letzten Teil der Arbeit konnten neuartige schaltbare Azobenzol‐Kapselmoleküle hergestellt werden. Hierbei konnten sowohl symmetrische als auch nicht‐symmetrische Kapseln synthetisiert werden. Außerdem war eine Variation der Größe der Kavität und der Durchlässigkeit möglich, wobei die Schaltbarkeit durch HPLC, NMR‐, UV/VIS‐ und CD‐spektroskopischen Methoden nachgewiesen werden konnte. In verdünnten Lösungen war es möglich, die einzelnen Isomere fast quantitativ zu erhalten. Die Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge führt zu einer stufenweisen Vergrößerung der Kapselmoleküle. Bei den Molekülen mit zwei Azobenzol‐Einheiten konnten diese von cis/cis über cis/trans zu trans/trans vergrößert werden. Quantenchemische Rechnungen haben gezeigt, dass die Kapseln in dieser Reihenfolge größer werden, was auch durch DOSY‐Spektren bestätigt wurde. Der Einschluss von Gastmolekülen konnte durch Kristallstrukturen bestätigt werden. Aufgrund der unterschiedlichen Größe, Form und Durchlässigkeit können die synthetisierten Kapseln für maßgeschneiderte Gäste eingesetzt werden. Weiterhin konnte durch die Verwendung der C2‐symmetrischen chiralen Klammer erstmals ein Schaltprozess verwirklicht werden, der alle isomeren Zustände einer Azobenzoleinheit (trans → cis‐(M) → cis‐(P)) schrittweise durchläuft.

Cyclic oligomers from azole‐containing peptides were isolated from a multitude of marine organisms. Due to their unique structure, these compounds were predicted to have a wide range of potential applications. In this context, novel synthetic analogues of these cyclopeptides could be synthesized in the first part of the work. It has been shown that the synthesis of phenyl imidazoles is possible. Here, various C3‐ and C4‐symmetric platforms were synthesized. By modification at various positions the rotation rate of the aromatic units around the C‐N‐single bond could be controlled. The speed of rotation of the aromatic units could be regulated from fast, over slow to completely hindered with respect to the NMR time scale. In the latter case, the halogen atoms are fixed to the same direction which allows the access of conformationally stable platforms. The structures were confirmed by DFT calculations, NMR spectroscopy and X‐ray analysis. In the solid state structure of o‐19 interesting C—Br⋯π interactions could be detected. These non‐covalent interactions result in the formation of three‐dimensional structures. Azole‐containing peptides have been isolated only as cyclic oligomers from marine organisms. The artificial analogues were also of cyclic nature. In the second part of the work, it has been shown that the synthesis of higher non‐cyclic oligomers is possible and that they fold into helical secondary structures. The screw sense of the helix could be determined by attaching a single chiral imidazole unit at the N‐terminus of the oligomer. By varying the temperature or the addition and removal of Cu2+ ions, the helix could be switched between the folded and unfolded structure. Investigation by means of CD spectroscopy have shown that the folding of the helix has an extraordinary parabolic dependence on the water content of the solvent. In organic solvents, the helix is stabilized by hydrogen bonds between the amide protons and the nitrogen atoms of the azole rings. In aqueous medium, the formation of the helix is driven by dispersion interactions. The helix formation is more pronounced in aqueous solution than in organic solvents. Accordingly, dispersion interactions are more important for helix formation than hydrogen bonds. Furthermore, the strong tendency of the helix formation of imidazole oligomers could be confirmed by solid state structures. By varying the size of only one residue at the N‐terminus, the helicity of the foldamers could be switched between the P and M helix. This could be proven by CD spectroscopy and DFT calculations. Furthermore, the synthesis of novel non‐canonical foldamers from imidazole peptides has been shown. A remarkable change in the secondary structure was achieved by the formal introduction of a single methyl group into the δ‐positions. Instead of a canonical helix, a non‐canonical helix was obtained. In the latter, the slope of the helix changes its sign at least twice per turn. This strategy allows a remarkable change of the secondary structure by a small modification. In these foldamers in addition to the helicity, the herringbone form also exists as an additional structural element. By using of enantiomerically pure amino acids, it was for the first time possible to predetermine both the helicity of the helix and the form of the herringbone. The thus obtained structure was confirmed by NMR and CD spectroscopy, quantum chemical calculations and X‐ray crystallography. The herringbone foldamer is stable in organic and aqueous media and at higher temperature. In the fifth part of the work, it was shown that oligoalkynes can not only easily bend by a small energetic expense, they can also form more complex structures such as a double helix starting from linear oligoalkyne chains. Quantum chemical calculations on the twisting behavior of dimeric oligoalkynes have shown, that in some cases the double helix‐like conformation is more stable than the corresponding conformation with a parallel arrangement of the acetylene chains. The required energy for twisting decreases with increasing chain length of the oligoacetylene units. Furthermore, oligoalkyne model compounds with double helix‐like structures could be synthesized. This was achieved by means of imidazole clamps, in which the two diphenyl oligoalkyne units are fixed and twisted by the clamps. The structural investigation of these model systems was carried out by UV and CD spectroscopy and quantum chemical calculations. The twisted structure could also be confirmed by X‐ray analysis. The thus obtained carbon double helix is one of the simplest helical structures. In the last part of the work, novel symmetric and unsymmetrical switchable azobenzene capsule molecules have been synthesized. The size of the cavity and the permeability could be varied. HPLC, NMR‐, UV/Vis‐ and CD‐spectroscopic methods have confirmed, that the capsules can be reversibly switched. In diluted solutions, the single isomers could be obtained almost quantitatively. By irradiation with light of different wavelength, the size of the capsule molecules can be increased stepwise. For the molecules with two azobenzene units, the expansion takes place from the isomers cis/cis via cis/trans to trans/trans. Quantum chemical calculations have shown that the capsules become larger in this order, as also confirmed by DOSY spectra. The inclusion of guest molecules could be demonstrated by crystal structures. Due to the different size, shape and permeability, the synthesized capsules can be used for a wide range of specific guests. By the use of the C2‐symmetric chiral clamp it was for the first time possible to design a system in which all isomeric states of an azobenzene unit (trans → cis‐(M) → cis‐(P)) are passed step by step.

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Adam, Abdulselam: Imidazol-Peptide als Schlüssel für Propeller-Moleküle, Foldamere, Kohlenstoff-Helices und schaltbare Kapseln. 2017.

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