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B-Myb is a crucial proviral host-factor and is involved in arenavirus mediated tumor suppression

Sharma, Piyush

Viruses have minimal survival requirements thus ensuring their survival in harsh conditions but are unable to replicate independently. To overcome this, they hijack host resources and exploit host machinery for their benefit. These factors enable virus replication in the first place thus infecting the host but perhaps rather counterintuitively they are also necessary to ensure virus replication in antigen presenting cells (APCs) to ensure virus antigen processing and presentation ensuring immune activation such that the infection can be cleared. Innate and adaptive immune system works side-by-side in order to effectively combat infections. We have shown that enforced virus replication in splenic CD169+ macrophages is crucial for immune activation. In this study, we have identified a novel function of a transcription factor known for its crucial role in cell replication and proliferation. The present study thus deals with elaborating the role of B-Myb in virus replication and exploring the therapeutic effect of LCMV replication in tumors. B-Myb is an important transcription factor for cell proliferation, member of DREAM complex and is also known to induce expression of multiple genes. Here, we show that B-Myb is also a major transcription factor activated during virus replication and helps the virus by maintaining the expression of various host-factors required for virion production and release. We observed that activation of B-Myb on viral replication is not cell-specific. We show that B-Myb dependent early virus replication in spleen is crucial for adaptive immune activation and thus anti-viral response in both RNA and DNA viruses. We also show here that B-Myb dependent replication is also a requirement for human viruses HSV and HIV. In the second portion of the thesis we explored the effect of B-Myb dependent LCMV replication in tumors. Interestingly, we show the potential of LCMV as anti-tumor virotheray which when compared to oncolytic viruses, is comparable or more effective. We demonstrated that LCMV treatment induces evasive immune infiltration in tumors. We show that LCMV treatment leads to tumor regression via IFN-I producing Ly6C+ monocytes which acts as anti-angiogenesis. In conclusion, we have identified a new function of B-Myb as host factor facilitating the replication of multiple viruses. We demonstrated the importance of B-Myb in early virus replication for immune activation and infection control. We also established LCMV as an IFN-I dependent anti-tumor therapy.

Viren besitzen eine minimale Überlebensausstattung, die ihren Fortbestand in widrigen Umständen sichert, aber sie nicht zur unabhängigen Reproduktion befähigt. Letzteres zu kompensieren, berauben sie die Resourcen ihres Wirts und beuten die Wirts-Maschinerie zu ihrem Vorteil aus. Diese Faktoren ermöglichen in erster Linie die Virus-Replikation und führen daher zur Infektion des Wirts. Sie sind aber auch - vielleicht eher kontraintuitiv – nötig zur Sicherung der Virusreplikation in antigen-präsentierenden Zellen (antigen presenting cells; APCs), wodurch es zur Antigen-Prozessierung und -Präsentation kommt, welche widerum die Immunaktivierung auslöst, damit die Infektion beseitigt werden kann. Das angeborene und das adaptive Immunsystem arbeiten nebeneinander, um Infektionen effektiv zu bekämpfen. Wir haben gezeigt, dass eine verstärkte Virusreplikation in den CD169+ Makrophagen der Milz wichtig für eine Immunaktivierung ist. In dieser Arbeit haben wir eine neue Funktion eines Transkriptions-Faktors identifiziert, der bereits für seine bedeutende Rolle in Zellreplikation und -proliferation bekannt ist. Die vorliegende Arbeit erarbeitet Rolle von B-Myb in der Virus-Replikation und untersucht den therapeutischen Effekt einer LCMV-Infektion bei Tumoren. B-Myb ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor für Zellproliferation, Mitglied des DREAM-Komplexes und bekannt dafür, die Expression vielzähliger Gene zu induzieren. Hier wird gezeigt, dass B-Myb auch ein bedeutender Faktor ist, der während der Virus-Replikation aktiviert wird und dem Virus hilft, indem er die Expression verschiedener Wirts-Faktoren erhält, die für die Virion-Produktion und -Freisetzung benötigt werden. Wir haben beobachtet, dass die Aktivierung von B-Myb bei der Virus-Replikation nicht zell-spezifisch ist. Wir zeigen, dass B-Myb-abhängige frühe Virus-Replikation in der Milz wichtig für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems und somit der anti-viralen Antwort ist und das sowohl bei RNA- als auch DNA-Viren. Zudem wird gezeigt, dass die B-Myb-abhängige Replikation eine Bedingung für die humanen Viren HSV und HIV ist. Im zweiten Teil der Arbeit wird der Effekt von B-Myb abhängiger LCMV-Replikation bei Tumoren untersucht. Interessanterweise, decken wir das Potential von LCMV als Anti-Tumor-Therapeutikum auf, dass verglichen mit onkolytischen Viren vergleichbar oder sogar effektiver ist. Wir demonstrieren, dass eine LCMV-Behandlung ein Eindringen von Immunzellen in Tumore bewirkt. Darüberhinaus wird gezeigt, dass eine LCMV-Behandlung zur Tumor-Regression aufgrund von IFN-I produzierenden Ly6C+ Monozyten führt, welches anti-angiogenetisch wirkt. Zusammenfassend haben wir eine neue Funktion von B-Myb als Wirtsfaktor identifiziert, der die Replikation mehrerer Viren vereinfacht. Wir zeigten die Wichtigkeit B-Myb’s für die frühe Virus-Replikation, Immun-Aktivierung und Infektionskontrolle auf. Zudem etablierten wir LCMV als eine IFN-I-abhängige Anti-Tumor-Therapie.

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Sharma, Piyush: B-Myb is a crucial proviral host-factor and is involved in arenavirus mediated tumor suppression. 2017.

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