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Molekulargenetische Analyse am GWAS-basierten Adipositaskandidatengen TUFM (Tu translation elongation factor mitochondrial gene) bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen

Struve, Christoph

Genetischen Faktoren wird eine große Rolle in der Entstehung von Übergewicht und Adipositas zugeschrieben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein Kandidatengen für Adipositas auf das Vorliegen von Mutationen zu überprüfen, die eine Assoziation mit erhöhtem Körpergewicht zulassen. Die Auswahl des Kandidatengens erfolgte aufgrund einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS), deren Ergebnisse als Grundlage für die Auswahl des Kandidatengens dienten. Als Kandidat wurde das Tu translation elongation factor mitochondrial gene (TUFM) ausgewählt, da es bei einer genomweiten Assoziationsstudie als mögliches, assoziiertes Gen in der chromosomalen Region 16p11.2 in Frage kam. Wir führten ein Mutationsscreening mit anschließender Genotypisierung an einer Gruppe von insgesamt 95 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen durch, die für einen bestimmten Genotyp angereichert war, und verglichen die Ergebnisse mit einer Normalpopulation. Bei diesem Screening des Gens TUFM hinsichtlich einer Relevanz für die Ausprägung von Adipositas im Kindes- und Jugendalter wurden im Rahmen dieser Arbeit die Exons 3,4,5,6,7,8 und 9 betrachtet. Mehrere Exons wurden zum Screening in Fragmente zusammengelegt, so dass auch z.T. intronische Bereiche betrachtet wurden. Das Mutationsscreening fand mittels Einzelstrangkonformationsanalyse (SSCP) und denaturierender Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (dHPLC) statt, die sich anschließende Genotypisierung erfolgte mittels allelspezifischer PCR (ARMS-PCR) und Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP). Innerhalb der betrachteten Fragmente fanden sich drei bereits beschriebene single-nucleotid-polymorphismen (SNPs), die alle im intronischen Bereich liegen. Als Vergleichsgruppe diente eine erwachsene europäische Normalpopulation des „1000 genomes Projects“. Es zeigten sich im Vergleich beider Gruppen deutlich Unterschiede in der Mittleren Allelfrequenz (MAF). Ausreichende Schlüsse für die Relevanz an der Entstehung von Adipositas lassen sich jedoch nur eingeschränkt ziehen, da die untersuchte Gruppe für einen bestimmten Genotyp angereichert war.

Genetic factors play a major role in the development of overweight and obesity. The aim of this study was to examine a candidate gene for obesity for mutations, which allow an association with increased body weight. The candidate gene was selected on the basis of a genome-wide association study (GWAS). The Tu translation elongation factor mitochondrial gene (TUFM) was chosen as candidate because it was associated with obesity in the chromosomal region 16p11.2. We performed mutation screening with subsequent genotyping on a group of a total of 95 extremely obese children and adolescents enriched for a particular genotype and compared the results with a normal population. In this study the exons 3,4,5,6,7,8 and 9 of TUFM were screened with regard to a relevance for the expression of obesity in childhood and adolescence. Several exons were put together in fragments for screening so that some Intronic areas were also screened. The mutation screening was performed by single-strand conformational analysis (SSCP) and denaturing high-pressure liquid chromatography (dHPLC), followed by genotyping using allele-specific PCR (ARMS-PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP). Within the fragments, three already described single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were found, all in the intronic range. As comparative group served an adult European standard population of the "1000 genomes Project". Comparing both groups, differences in the mean allele frequency (MAF) were visible. However, sufficient conclusions regarding the relevance to the development of obesity can only be drawn to a limited extent, since the investigated group was enriched for a particular genotype.

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Struve, Christoph: Molekulargenetische Analyse am GWAS-basierten Adipositaskandidatengen TUFM (Tu translation elongation factor mitochondrial gene) bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen. 2017.

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