Laser-synthesized bioconjugated noble metal nanoparticles – Rational design and efficacy against pathological protein aggregation
Neurodegenerative diseases such as Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson and Chorea Huntington are considered incurable so far and will affect a higher number of people due to continuing population growth and increase in life expectancies worldwide in the next decades. For cellular toxicity and disease pathology, protein accumulation, misfolding and aggregation seem to be common molecular mechanisms. Since only symptom-relieving drugs are clinically approved to date, the development of disease-modifying therapeutics is investigated intensively. Following the concept that aggregation of the amyloid β peptide (Aβ) in the human brain may play a central role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD), compounds that interfere with Aβ could potentially be of therapeutic value against AD and also serve as starting points to target other protein misfolding diseases.
Addressing the expanding field nanomedical applications, in particular drug-delivering nanoparticles, the following work will give an overview of the systematic design, fabrication and characterization of nanobioconjugates and contribute to a better understanding of their structure-function relationship, using the example of the Aβ aggregation model relevant for AD pathogenesis. In particular, the potential of nanoconjugates, comprised of gold nanoparticles, Aβ-targeting D3 peptide and β-sheet breaking aminopyrazole ligands, hindering and/or reversing Aβ aggregation into neurotoxic oligomers and β-sheet-rich amyloid fibrils, will be demonstrated.
Neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Chorea Huntington sind bisher unheilbar und werden in den kommenden Jahrzehnten durch ein weltweites Bevölkerungswachstum und die steigende Lebenserwartung immer mehr Menschen betreffen. Die Ansammlung, Fehlfaltung und Aggregation bestimmter Proteine im Gehirn scheint ein gemeinsamer molekularer Mechanismus für die Entstehung der Krankheiten und die zugrunde liegende Zelltoxizität zu sein. Da bisher nur symptomlindernde Medikamente klinisch zugelassen sind, wird die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die aktiv in den Krankheitsmechanismus eingreifen, intensiv erforscht. In Anlehnung an die Hypothese, dass die Aggregation des Amyloid-β-Peptids (Aβ) eine zentrale Rolle für die Entstehung der Alzheimererkrankung spielt (Alzheimer-Demenz, AD), können Moleküle, die mit Aβ wechselwirken, potentielle Wirkstoffe darstellen.
Angesiedelt im Gebiet der Nanomedizin (Nanopartikel-basierter Wirkstofftransport), gibt die folgende Arbeit einen Überblick über das systematischen Design, die Herstellung und Charakterisierung verschiedener Nanobiokonjugate. Zudem wird ein Beitrag zum besseren Verständnis ihrer Struktur-Funktion-Beziehung am Beispiel des Modells der Aβ-Aggregation geleistet. Insbesondere wird das Potenzial von Nanokonjugaten bestehend aus Goldnanopartikeln und mit Aβ wechselwirkenden D3-Peptid- und Aminopyrazoltrimer-Liganden aufgezeigt. Besonderes Augenmerk wird darauf gelegt, ob und auf welche Weise die Nanokonjugate auf die neurotoxische Aβ-Aggregation wirken.
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