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Über die Bedeutung von depressionsassoziierten Genen in neuronalen in vitro-Systemen

Hübener, Anastasia

Um neue Erkenntnisse über die Bedeutung der 15 „Depressionsgene“ im Gehirn für die Pathophysiologie der IFN-α-induzierten sowie der endogenen Depressionserkrankungen zu erlangen, wurde in dieser Dissertation zunächst ein in vitro-Zellkultursystem aus murinen hippocampalen und kortikalen Primärneuronen entwickelt. Durch Nachahmung einer Hepatitis-C-Virus-Therapie (HCV) durch Kostimulation mit murinem Interferon-alpha (mIFN-α) (1000 IU/ml) und dem TLR3-Agonisten Polyinosin:Polycytidylsäure (Poly(I:C)) (100 μg/ml) wurde eine starke Überexpression der „Depressionsgene“ Gch1, Disc1, Tor1b, Dynlt1 und Mef2a in primären Neuronen in vitro gezeigt. Stat1, Ube2L6, Rtp4 und Gbp1 wurden genau so wie in den in vitro Vorversuchen mit der hippocampalen HT22 Zelllinie höher als alle anderen „Depressionsgene“ exprimiert. Die schnelle Regulation dieser Gene lässt vermuten, dass diese als nützliche Marker für eine Depression geeignet sind. Die synergistische mIFN/Poly(I:C)-Wirkung förderte zugleich eine Überexpression der proinflammatorischen Zytokine Cxcl1, Cxcl10, Ccl5, Tnf, Il6 und Ifng auf molekularen und proteinbiochemischen Ebenen in hippocampalen und kortikalen Neuronen in vitro, die hauptsächlich einer STAT1-abhängigen transkriptionellen Antwort auf IFN-α unterliegen. Diese „Downstream“-Zytokine stellen einen möglichen Zusammenhang zwischen den Entzündungsprozessen im Gehirn und der Veränderung der Neurotransmitterbiosynthese durch eine synergetisch erhöhte Aktivität des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (Ido1), des Serotonintransporters (Slc6a4) und -rezeptors (Htr1a) sowie durch eine gewebespezifische Veränderung der Expression des Dopamintransporters (Slc6a3) auf indirektem Weg in primären Neuronen in vitro dar. Da die transkriptionelle Antwort auf IFN-α in Neuronen vollständig von STAT1 abhängt, beeinflusst die in dieser Arbeit gefundene starke IFN/Poly(I:C)-vermittelte STAT1-Aktivierung in primären Neuronen die Induktion der proinflammatorischen Zytokine, die wiederum eine mögliche Überexpression von inflammatorischen Genen steuert. Durch einen gezielten STAT1-„Knockdown“ mittels RNAi- Technologie wurde eine signifikante Suppression der „Depressionsgene“ Gch1, Disc1, Mef2a in hippocampalen und kortikalen Neuronen in vitro nachgewiesen. Da erstens das Kandidatengen Gch1 in die Serotonin/Dopamin-Biosynthese involviert ist, zweitens Disc1 mit der Entstehung von Schizophrenie und Depression und drittens Mef2a mit der Hemmung des Neuritenwachstums und der kortikalen Entwicklung assoziiert ist, scheint die transiente STAT1-Suppression ein wirksames molekulares Target für die Hemmung der „Depressionsgen“-Funktion zu sein. Die STAT1-Suppression hat trotz anschließender mIFN/Poly(I:C)-Kostimulation ebenfalls eine signifikant hemmende Wirkung auf die Expression von Ccl5, Il6 und Cxcl10, der Ido1 und Slc6a4 in primären Neuronen. Somit spielt STAT1 eine wichtige Rolle im IFN-abhängigen Signalweg der Gehirnzellen und scheint ein Schlüsselmolekül in der Regulation der besonders wichtigen „Depressionsgene“, Neurotransmittermoleküle und der „Downstream“- Zytokine zu sein. Die gezielte STAT1-Suppression im Gehirn kann einem möglichen therapeutischen Ansatz zur Verbesserung/Minderung der Symptome einer exogenen/endogenen Depression dienen.

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Hübener, Anastasia: Über die Bedeutung von depressionsassoziierten Genen in neuronalen in vitro-Systemen. 2017.

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