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Role of viral infection in transplantation medicine

Gassa, Asmae

Graft versus host disease (GvHD) occurs in 40% of cases with patients having a MHC I matched bone marrow transplantation (BMT). Mechanisms causing this disease remain to be studied. Here we used a CD8+ T cell transgenic mouse strain (P14/CD45.1+) and DEE mice bearing the foreign antigen (LCMV-GP33-41) to study mechanisms of tolerance in donor derived host specific CD8+ T cells after BMT. We found that host reactive CD8+ T cells were not negatively selected in the thymus and developed comparably to host non-specific CD8+ T cells. Host specific CD8+ T cells ignored the antigen expressed ubiquitously by host cells but they could be activated ex vivo via LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus)-infection. Lipopolysaccharides (LPS) induced transient cell damage in DEE mice bearing host specific CD8+ T cells, suggesting that induction of host inflammatory response could break this ignorance. In conclusion, we found that after BMT host specific CD8+ T cells ignore antigen in recipients and that they are only deleted when host antigen is present in the hematopoietic system. Moreover, LPS-induced immune activation contributes to induction of alloreactivity of host specific CD8+ T cells after BMT. Unexpected transmissions of viral pathogens during solid organ transplantation (SOT) can result in severe, life-threatening diseases in transplant recipients. Immune activation contributes to disease onset; however mechanisms balancing the immune response against transmitted virus infection through organ transplantation remain unknown. Here, we found, using LCMV, that transplantation of LCMV infected hearts led to exhaustion of virus specific CD8+ T cells, viral persistence in organs and survival of graft and recipient. Genetic depletion of IL-10 resulted in a strong immune activation, graft dysfunction and death of mice, suggesting that IL-10 was a major regulator of CD8+ T cell exhaustion during SOT. In the presence of memory CD8+ T cells, virus could be controlled; however sufficient antiviral immune response resulted in rejection of transplanted heart. In conclusion, we found that virus transmitted by SOT cannot be controlled by naive recipients due to IL-10 mediated CD8+ T cell exhaustion which thereby prevented immunopathology and graft failure whereas memory mice recipients were able to control the virus and induced graft failure.

Graft versus host disease (GvHD) tritt in 40% der Fälle bei Patienten nach MHC I abgeglichener Knochenmarktransplantation (KMT) auf. Mechanismen, die diese Krankheit verursachen, sind noch zu untersuchen. In dieser Arbeit verwendeten wir eine transgene CD8+ T Zell Mauslinie (P14/CD 45.1+) und eine transgene DEE Mauslinie, die ubiquitär mit dem Fremdantigen (LCMV-Glykoprotein) versehen ist, um Toleranzmechanismen aus Spender abgeleiteten host-spezifischen CD8+ T Zellen nach KMT zu untersuchen. Wir stellten fest, dass host-reaktive CD8+ T Zellen im Thymus nicht negativ selektiert wurden und sich ähnlich in den Empfängermäusen entwickelten wie die nicht host-spezifischen CD8+ T Zellkontrollen. Host-spezifische CD8+ T Zellen ignorierten das ubiquitär exprimierte Antigen auf den Empfänger-Zellen, konnten jedoch ex vivo durch eine LCMV (Lymphozytäre Choriomeningitis Virus)-Infektion aktiviert werden. Lipopolysaccharide (LPS) induzierten einen transienten Zellschaden in den transgenen DEE-Empfängermäusen mit host-spezifischen CD8+ T Zellen, was vermuten ließ, dass die Einführung einer inflammatorischen Immunantwort die Ignoranz unterbrach. Schlussfolgernd konnten wir feststellen, dass host-spezifische CD8+ T Zellen das Antigen im Empfänger nach KMT ignorierten und dass sie nur eliminiert wurden, wenn das Host-Antigen im hämatopoetischen System vorhanden war. Darüber hinaus trug eine LPS-induzierte Immunaktivierung u.a. dazu bei, eine Alloreaktivität von host-spezifischen CD8+ T Zellen nach KMT zu induzieren. Unerwartete Übertragungen von viralen Keimen nach solider Organtransplantation (SOT) kann beim Empfänger eine schwere, lebensgefährliche Erkrankung auslösen. Eine Immunaktivierung trägt dann zum Krankheitsausbruch bei; Mechanismen, die jedoch eine Immunantwort gegen transplantatvermittelte übertragbare Virus Infektionen beeinflussen, sind noch unbekannt. In diesem Modell haben wir herausgefunden, dass bei Verwendung des LCMV eine Transplantation von LCMV-infizierten Herzen zu einer zellulären Erschöpfung von virus-spezifischen CD8+ T Zellen, Virus Persistenz in den Empfängerorganen sowie Überleben des Transplantorgans und –Empfängers führten. Die genetische Depletion des Interleukin-10 (IL-10) resultierte in einer starken Immunaktivierung, Transplantatdysfunktion und Tod der Empfängermäuse, was vermuten ließ, dass IL-10 ein wichtiger Regler für CD8+ T Zell Erschöpfung während SOT darstellte. In Anwesenheit von Memory-CD8+ T Zellen konnte das Virus kontrolliert werden; es kam jedoch aufgrund der vorhandenen antiviralen Immunantwort zu einer Abstoßung des transplantierten Herzens. Schlussfolgernd stellten wir fest, dass durch SOT übertragbare Virusinfektionen nicht durch naive Empfängermäuse aufgrund der IL-10 vermittelten CD8+ T Zell Erschöpfung kontrolliert werden konnten, wodurch Immunpathologie und Transplantatversagen vermieden werden konnte, während infizierte Memorymausempfänger im Stande waren, dass transplantatvermittelte Virus zu kontrollieren und dadurch eine Transplantatabstoßung zu induzieren.

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Gassa, Asmae: Role of viral infection in transplantation medicine. 2017.

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