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Chemische Synthese von niedermolekularen Wirkstoffen zur Untersuchung des Jasmonsäure-Signalweges und zur Etablierung einer neuen Inhibitorklasse für die ATPase p97

Krahn, Jan

Im Rahmen dieser Arbeit wurde durch chemische Synthese eine Optimierung der biologischen Aktivität sowohl von 5-Iodotubercidin-basierten Modulatoren des Jasmonsäuresignalweges in Pflanzen als auch einer neuen Inhibitorklasse der AAA-ATPasen p97 und Vps4 verfolgt. 17 Derivate von 5-Iodotubercidin wurden durch rationales Design entwickelt und synthetisiert, darunter auch zwei Sonden zum Photoaffinitätslabeling und in verschiedenen biologischen Assays evaluiert. Für eine Substanz wurde des Weiteren eine full proteome analysis durchgeführt, welche erste Hinweise auf eine mögliche Interaktion zwischen dem Jasmonsäure- und Zuckersignalweg in Pflanzen liefert. Für den vor Beginn dieser Arbeiten durch ein Screening aufgefundenen p97 und Vps4-Inhibitor konnte durch systematische Synthese von Derivaten eine Struktur-Wirkungs-Beziehung aufgestellt werden. Hierzu wurden insgesamt 90 Derivate synthetisiert. Eine vergleichende Analyse der p97- und Vps4-Hemmwirkungen zeigte dabei, dass viele synthetisierte Verbindungen Vps4 im submikromolaren Bereich und damit um einen Faktor 5 bis 10 stärker als p97 hemmten. Außerdem gelang im Rahmen dieser Arbeit die Synthese eines ersten Satzes an p97- und Vps4-aktiven Photoaffinitätssonden, welche in späteren Studien zur Aufklärung der molekularen Funktionsweise dieser Enzyme eingesetzt werden können.

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Krahn, Jan: Chemische Synthese von niedermolekularen Wirkstoffen zur Untersuchung des Jasmonsäure-Signalweges und zur Etablierung einer neuen Inhibitorklasse für die ATPase p97. 2017.

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