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Mesenteriale Ischämie/Reperfusion : Einfluss des Katalasemimetikum-Vorläufers TAA-1 und des Lösungsmittels DMSO auf die Dünndarmschädigung und die systemischen Effekte der Ratte

Wagener, Dawina Céline

Die mesenteriale Ischämie (I) und Reperfusion (R) sowie die dadurch induzierten Schädigungen stellen aufgrund der alternden Bevölkerung mit multimorbiden Patienten ein größer werdendes Problem dar. An der Pathophysiologie des mesenterialen I/R-Schadens sind u.a. reaktive Sauerstoffspezies und chelatisierbare Eisenionen beteiligt. Das neuartige synthetische Prodrug TAA-1 kann, wie bereits an Zellkulturen gezeigt, intrazellulär Eisenionen (Fe) chelatisieren, dadurch zum aktiven Katalasemimetikum (TAA-1/Fe) werden und so einen effektiven Schutz vor der Zellschädigung z.B. durch Eisenionen und Wasserstoffperoxid vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde TAA-1 zum ersten Mal in vivo am Rattenmodell zur mesenterialen I/R eingesetzt (90 Minuten Ischämie durch Abklemmen der A. mesenterica superior, 120 Minuten Reperfusion). Dazu wurde TAA-1 in dem Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst intravenös infundiert. Es wurden neben verschiedenen TAA-1-Dosen (0,5 bis 13,4 mg TAA-1/kg Körpergewicht [KG] in DMSO) auch unterschiedliche DMSO-Dosen (10 µl bis 2 ml/kg KG) getestet. Lediglich die Applikation von 0,5 mg TAA-1/kg KG erwies sich hinsichtlich einer verringerten Lipidperoxidation (am ehesten durch Eisenchelation) als protektiv; davon abgesehen konnten eher toxische Wirkungen beobachtet werden. Anders als TAA-1 bewirkte die alleinige Infusion von DMSO positive Effekte. So konnte der Blutdruck in der Reperfusionsphase durch 200 µl/kg KG DMSO signifikant stabilisiert werden und es kam zu einer geringeren Infiltration des Darmes mit neutrophilen Granulozyten, am ehesten durch die Verhinderung der Adhärenz an die Gefäßwand. Auch wurde der Säure-Basen-Haushalt stabilisiert, sowie die Einblutung in den Dünndarm verringert. Alleinig die geringste DMSO-Dosierung reduzierte auch die histologische Schädigung des Darmes. Toxisch erwies sich die DMSO-Gabe durch die Induktion einer temporären Hämolyse mit erhöhten Laktatdehydrogenaseaktivitäten.

Mesenteric ischemia (I) and reperfusion (R) as well as the hereby induced damages to the small intestine represent a growing problem due to the aging population with multimorbid patients. Reactive oxygen species as well as chelatable iron ions are involved in the pathophysiology of mesenteric I/R. The new synthetic prodrug TAA-1 is able to intracellularly chelate iron ions (Fe) and thus converts to the active catalase mimic (TAA-1/Fe; as shown in cell culture experiments), thereby exerting effective protection from cellular damage caused by iron ions and hydrogen peroxide. In the present article TAA-1 was applied for the first time in vivo in a rat model of mesenteric I/R (90 minutes ischemia by clamping the A. mesenterica superior, 120 minutes reperfusion). TAA-1 had to be solved in the solvent dimethylsulfoxid (DMSO) and was infused intravenously. Apart from various dosages of TAA-1 (0,5 to 13,4 mg TAA-1/kg body weight [BW] in DMSO), varying dosages of DMSO (10 µl to 2 ml/kg BW) were tested. Only the application of 0,5 mg TAA-1/kg BW proved to be protective regarding a diminished lipidperoxidation (most likely by chelation of iron ions); apart from that mostly toxic effects could be oberseved. Unlike TAA-1 the sole infusion of DMSO produced positive effects. The blood pressure of the rats could be stabilized significantly in the reperfusion period by 200 µl/kg BW DMSO. Furthermore the infiltration of neutrophil granulocytes into the small intestine was significantly lower, probably because of prevention of adherence of the neutrophils to the vascular wall. Likewise, the acid-base metabolism as well as the hemorrhage into the small intestine was decreased. Exclusively the lowest dosage of DMSO also reduced the histological damage to the small intestine. The infusion of DMSO proved to be toxic by induction of a temporary intravasal hemolysis with high activities of lactatdehydrogenase.

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Wagener, Dawina Céline: Mesenteriale Ischämie/Reperfusion. Einfluss des Katalasemimetikum-Vorläufers TAA-1 und des Lösungsmittels DMSO auf die Dünndarmschädigung und die systemischen Effekte der Ratte. 2016.

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