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Prognostische Bedeutung von Progranulin bei der chronischen lymphatischen Leukämie

Göbel, Maria

Progranulin ist ein 88 kDa großes sezerniertes Protein dem eine wichtige Funktion bei der Regulation des Zellwachstums sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch bei der Tumorentstehung zukommt. In einer vorangegangenen Genexpressionsstudie konnte mit Hilfe der DNA-Microarray-Technologie gezeigt werden, dass die Progranulin-mRNA-Expression in den Tumorzellen von Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) mit einem ungünstigen klinischen Verlauf korreliert. In der hier dargestellten Arbeit sollte die potentielle prognostische Bedeutung von Progranulin auf Proteinebene weiter untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde die Progranulinkonzentration im Plasma von 131 CLL-Patienten mittels enzyme-linked-immunosorbent-assay (ELISA) quantifiziert und mit etablierten Prognosemarkern und dem klinischen Verlauf der Patienten korreliert. Die Ergebnisse zeigen signifikant erhöhte Progranulinkonzentrationen im Plasma von CLL Patienten im Vergleich zu einem Vergleichskollektiv gesunder Blutspender. Bei den CLL-Patienten korrelierte Progranulin zudem mit der Ausprägung prognostisch ungünstiger Risikofaktoren wie z.B. einer Deletion 17p und 11q in der Fluoreszenz in-situ Hybridisierung, einem unmutierten IgVH-Mutationsstatus, CD38 und ZAP-70 Expression sowie einem fortgeschrittenen Binet-Stadium. Außerdem war eine hohe Progranulinkonzentration mit einer kürzeren Zeit bis zur ersten Therapiebedürftigkeit und einem reduzierten Gesamtüberleben der Patienten assoziiert. Diese im Essener Patientenkollektiv erhobenen Ergebnisse wurden in einer unabhängigen, mehr als 10 Jahre prospektiv beobachteten Kohorte von 163 Patienten im Stadium Binet A der deutschen CLL-Studiengruppe validiert. In der multivariaten Analyse konnte Progranulin in beiden Kohorten als unabhängiger Prognosemarker bestätigt werden

Progranulin is a 88 kDa secreted protein with pleiotropic functions including regulation of cell cycle progression, cell motility, wound repair and tumorigenesis. Using microarray based gene expression profiling it has been recently demonstrated that the gene for Progranulin, granulin (GRN), is significantly higher expressed in tumor cells of aggressive as compared to indolent chronic lymphocytic leukemia (CLL) cases. Here, Pgrn plasma concentrations were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) of 131 CLL patients from Essen and examined for association with established prognostic markers and clinical outcome. Progranulin was significantly higher expressed in the plasma of CLL patients compared to healthy donors . High Progranulin plasma levels in CLL patients were strongly associated with adverse risk factors including unmutated IGHV status, expression of CD38 and ZAP-70, poor risk cytogenetics (11q-, 17p-) as detected by flourescence in situ hybridization (FISH) and high Binet stage. Progranulin concentration was prognostic for time to first treatment and overall survival in this series. Importantly, these results could be confirmed in the independent multicentric CLL1 cohort of 163 untreated Binet stage A patients. Multivariate analysis of time to first treatment revealed in both cohorts Progranulin as an independent prognostic marker.

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Göbel, Maria: Prognostische Bedeutung von Progranulin bei der chronischen lymphatischen Leukämie. 2016.

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