Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind eine Gruppe heterogener maligner hämatologischer Erkrankungen, die sich durch ineffektive Hämatopoese und einem erhöhten Transformationsrisiko zu Akuter Myeloischer Leukämie (AML) auszeichnen. MDS wird durch Mutationen und chromosomale Aberrationen in hämatopoetischen Stamm- und Vor-läuferzellen (HSVZ) ausgelöst, die deren klonale Expansion und Differenzierungsstörungen bewirken. Die häufigste chromosomale Aberration in MDS ist eine heterozygote Deletion des q-Armes auf Chromosom 5. Basierend auf der Hypothese, dass in dieser Region Tumor-suppressorgene lokalisiert sind, konnten über cytogenetische und hochauflösende genomische Analyseverfahren zwei rekurrente Deletionsregionen (CDRs) definiert werden. Bemerkens-werterweise wurde in keiner dieser beiden Abschnitte eine Mutation auf dem intakten Allel identifiziert, sodass die Existenz klassischer Tumorsuppressorgene, für die eine Inaktivierung beider Allele erforderlich ist, in den CDRs ausgeschlossen werden kann. Stattdessen ist eine Gendosisabhängigkeit dieser putativen Tumorsuppressorgene wahrscheinlich. Allerdings sind ihre Identitäten bisher noch weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit analysierte ich die Tumorsuppressorfunktion von α-Catenin, das durch CTNNA1 in der proximalen CDR kodiert wird. In einem kompetitiven Rekonstitutionsansatz untersuchte ich die durch RNAi-vermittelte Gendosisreduktion von α-Catenin in murinen HSVZ. Zudem analysierte ich den Effekt der Re-expression von α-Catenin in einer humanen Leukämiezelllinie mit heterozygoter 5q-Deletion, die den CTNNA1 Lokus einschließt. Zunächst zeigte ich, dass einer von 8 shRNA-kodierenden Vektoren eine Ctnna1 Gen-dosisreduktion bewirkte, die transplantierten HSVZ eine klonalen Vorteil vermittelte und zu einem MDS-ähnlichen Phänotyp führte. Die betroffenen hämatopoetischen Zellen zeigten sowohl Selbsterneuerungs- als auch Langzeitrepopulationspotenzial, da sie das Knochenmark der Empfängertiere länger als 6 Monate klonal dominierten und ebenso in sekundären Empfängertieren anwuchsen. Da inaktivierende TP53 Mutationen häufig mit 5q-Deletionen in MDS Patienten assoziiert sind, wurde das Experiment ebenfalls mit HSVZ aus Tp53–/– Mäusen durchgeführt. Die Tp53 Inaktivierung verstärkte die klonale Dominanz der trans-plantierten HSVZ mit reduzierter Ctnna1 Gendosis und verkürzte die Überlebensrate der transplantierten Mäuse. Meine Arbeit zeigt erstmalig in funktionellen Analysen die gendosis-abhängige Tumorsuppressorfunktion von α-Catenin in malignen myeloiden Erkrankungen in vivo. Um diese weiter zu untersuchen, kultivierte ich primäre murine HSVZ mit RNAi-vermittelter Gendosisreduktion von α-Catenin. Der Knockdown von Ctnna1 führte auch in vitro zu erhöhtem Wachstum und zur Immortalisierung der transduzierten Zellen. Während Gendosisinsuffizienz von α-Catenin murinen hämatopoetischen Zellen einen Wachstums- und Überlebensvorteil vermittelte, zeigte ich in einem reziproken Versuchs-ansatz in HL60 Zellen, einer humanen Modellzelllinie für 5q-Deletionen, dass die Re-expression von CTNNA1 das Zellwachstum stark beeinträchtigte. Zudem löste α-Catenin Re-expression die Hochregulation von Differenzierungsmarkern in HL60 Zellen aus. Meine Arbeit gibt Aufschluss über die entscheidende Tumorsuppressorgenfunktion von α-Catenin in MDS anhand von funktionalen Daten aus in vivo und ergänzenden in vitro Studien.