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Untersuchung des Effektes von RITA auf das Wachstum von Medulloblastomzellen

Gottlieb, Aline

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass RITA (Restoration of p53 and Induction of Tumor Apoptosis) eine Wirkung gegen humane Medulloblastomzelllinien hat. Der Signalweg ist bisher nicht sicher geklärt und verstanden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass RITA eine antiproliferative und apoptoseauslösende Wirkung auf Medulloblastomzellen in vitro und in vivo unabhängig des p53-Status hat. In den in vitro- Versuchen wurde ein Anstieg von den Proteinen p21, p53 und MDM2 nach RITA Behandlung gezeigt. Zusätzlich konnte ein Zellzyklusarrest bestätigt werden. Es sollte aber weiterhin im Rahmen von (auch klinischen) Studien untersucht werden, ob sich RITA eignet, Patienten mit Medulloblastomen zu behandeln, die keine p53-Mutation aufweisen, und evt. sogar auch Patienten, deren Medulloblastome ein mutiertes p53 haben. In einigen anderen in vitro Studien konnten bisher die synergistischen Effekte RITAs mit anderen Molekülen untersucht werden, welche die p53 Funktion wiederherstellen sollen. Daher scheint es sinnvoll diese Kombinationsstudien auch für das Medulloblastom durchzuführen. Die in vivo- Versuche zeigten eine signifikante Tumorwachstumsreduktion durch die RITA- Behandlung im Vergleich zur Kontrollkohorte. Da RITA in bisherigen in vivo Studien keine toxischen Effekte zeigt und zusätzlich die bisher damit untersuchten/behandelten Tumoren keine Resistenzentwicklung zeigen, lohnt es, sich die Funktionsweise weiterhin genauer zu untersuchen und sich RITA zu Nutze zu machen. Hiermit eröffnen sich neue, vielversprechende Möglichkeiten für therapeutische Anwendungen in der Klinik.

Background: Medulloblastoma accounts for about 20 % of the brain tumors in children. With an overall survival of 40-70% despite multimodal therapy approaches (surgery, radiation and chemotherapy), medulloblastoma still represents a major clinical challenge in pediatric oncology. Since dysfunction of p53, because of mutations in the TP53 tumor suppressor gene, is rare in neuroectodermal embryonal tumors, including medulloblastomas, other mechanisms inactivating p53 have to be identified. One of the mechanisms is an overexpression of MDM-2. Based on the existing data, functional reactivation of p53 and/or inhibition of the p53/MDM-2 axis in medulloblastoma is widely considered to be a promising therapeutic option for this most common brain tumor in children. RITA (Restoration of p53 and Induction of tumour apoptosis) has been identified to be able to disrupt the MDM-2/p53 axis, as well as it has been proven to induce apoptosis very effectively so far in colon carcinomas and neuroblastomas for example. This project aims at identifying the therapeutic potential to interrupt the MDM-2/p53 axis in medulloblastoma with the small-molecule RITA. Results: Through treatment of medulloblastoma cell lines with RITA the expression of MDM-2, p53 and p21 increased in vitro. Treatment of the cells with RITA reduced cell viability, although this was done independent of the p53 status. Another effect of the RITA treatment was a cell cycle arrest in the S- phase. Even the transfection of medulloblastoma cell lines with a dominant negative p53 did not change RITAs effect on the cells, in that matter that it still induced apoptosis. We could also show an effect of RITA against the medulloblastoma in vivo. RITA was able to significantly reduce the tumor growth in mice treated with RITA as well as it enabled a significantly longer overall survival for the mice. Concluding, RITA seems to be a promising substance in the line of small molecules to treat medulloblastoma in vitro and in vivo. But further understanding on how it works exactly is necessary in order to be able to use it as a therapeutic approach in medulloblastoma patients.

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Gottlieb, Aline: Untersuchung des Effektes von RITA auf das Wachstum von Medulloblastomzellen. 2016.

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