Kardioprotektion durch herzferne Konditionierung – speziesübergreifende humorale Übertragung eines protektiven Stimulus von einem Schwein als Donor auf ein isoliert perfundiertes Rattenherz als Bioassay

Schulte, Christiane Ulrike

Die herzferne Konditionierung (engl. Remote Ischemic PreConditioning, RIPC) reduziert in allen bislang getesteten Spezies, inklusive dem Menschen, die Infarktgröße nach myokardialer Ischämie mit nachfolgender Reperfusion, dem klassischen Szenario des akuten Herzinfarkts. Das RIPC Manöver wird durch mehrere kurze Episoden von Ischämie/Reperfusion an einem herzfernen Organ oder einer Extremität ausgelöst und der schützende Stimulus wird humoral auf das Herz übertragen. Im Tierexperiment wurde an anästhesierten Schweinen ein RIPC Manöver (4 mal je 5 min Ischämie / 5 min Reperfusion am Hinterlauf) durchgeführt und der Schutz anhand der Infarktgrößenreduktion nach myokardialer Ischämie/Reperfusion verifiziert. Ein Placebo Manöver diente als Kontrolle. Zur Untersuchung des humoral übertragbaren Schutzfaktors wurde den Schweinen nach dem RIPC Manöver, bzw. dem Placebo Manöver, Blut entnommen und daraus das Plasma separiert. Zur Charakterisierung des möglicherweise im Plasma enthaltenen Schutzfaktors, wurde ein Bioassay basierend auf einem isoliert perfundierten Rattenherz nach Langendorff etabliert. Das Plasma wurde dazu dem Perfusionspuffer des isolierten Rattenherzens zugemischt. Es konnte gezeigt werden, dass das nach einem RIPC Manöver dem Schwein entnommenen Plasma die Infarktgröße nach Ischämie/Reperfusion im Rattenherz reduziert. Nach Placebo entnommenes Plasma hatte keinen Einfluss. In einem innovativen Ansatz wurde danach nicht der schützende Faktor an sich, sondern die im Bioassay am Zielorgan Rattenherz ausgelöste kardioprotektive Signaltransduktion untersucht. Der Fokus lag dabei auf den für ihre Beteiligung an der Kardioprotektion im Rattenherz bekannten Signalkaskaden Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK) und Survivor Activating Factor Enhancement (SAFE). Durch Einsatz von spezifischen Signalweginhibitoren und nachgeschalteter Western Blot Analyse von Myokardproben wurde eine Beteiligung dieser Signalkaskaden am Schutz gegen Infarzierung untersucht. Nach Infarktgrößenreduktion durch RIPC Plasma am Rattenherz waren die Proteinkinase B (AKT) und die extrazellulär regulierte Kinase (ERK1/2), die zentralen RISK Komponenten, und der Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3), als zentrales Element der SAFE Kaskade, vermehrt phosphoryliert. Nach Blockade der erhöhten Phosphorylierung von AKT und ERK1/2 oder STAT3 durch spezifische Signalweginhibitoren war auch die Infarktgrößenreduktion aufgehoben. Die durch RIPC Plasma induzierte RISK und SAFE Aktivierung ist deshalb kausal an der Infarktgrößenreduktion im isoliert perfundierten Rattenherz des Bioassay beteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass durch ein RIPC Manöver ein bislang noch nicht genau bekannter Faktor freigesetzt wird, der im Myokard kardioprotektive Signalkaskaden aktiviert. Der hier etablierte Bioassay ist eine Möglichkeit humoral transferierbare kardioprotektive Faktoren weiter zu untersuchen und zu charakterisieren.

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Schulte, Christiane Ulrike: Kardioprotektion durch herzferne Konditionierung – speziesübergreifende humorale Übertragung eines protektiven Stimulus von einem Schwein als Donor auf ein isoliert perfundiertes Rattenherz als Bioassay. 2016.

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