Der Einfluss des Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 in myeloischen Zellen auf entzündliche Darmerkrankungen

Reichmann, Veronika

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) stellen weiterhin eine Krankheit dar, von der mehr als 400.000 Menschen in Deutschland betroffen sind (Stand 2010) und für die es bislang keine Heilungsmöglichkeit gibt. Es ist bereits bekannt, dass Entzündungen immer mit einem Mangel an Sauerstoff (Hypoxie) verbunden sind, und dass der Hypoxie-induzierbare Faktor-1 (HIF-1) eine protektive Rolle in verschiedenen Immunzellen (T-Zellen, DC) und Epithelzellen während CED spielt. Außerdem konnte bereits gezeigt werden, dass HIF-1 für verschiedene Funktionen von Makrophagen essenziell ist. Der Einfluss von HIF-1 in Makrophagen während CED wurde jedoch bisher noch nicht untersucht. Daher war es Ziel dieser Arbeit die Rolle von myeloischem HIF-1 während DSS-induzierter Colitis in der Maus zu untersuchen. Nach erfolgreicher Verifizierung der Knock-out Effizienz von ca. 80 % wurden Tiere mit und ohne funktionelles HIF-1α in Makrophagen für 4-6 Tage mit 2,5 % DSS behandelt um eine Colitis zu induzieren. Hier zeigten die HIF-1α defizienten Tiere ein schwächer ausgeprägtes Krankheitsbild der DSS-induzierten Colitis mit reduziertem Gewichtsverlust und DAI und abgemilderter Colon-Gewebeschädigung. Einhergehend waren reduzierte Anzahlen verschiedener inflammatorischer Immunzellen wie Makrophagen, Neutrophile, DC und Th, wie auch verminderte Mengen inflammatorischer Zytokine wie TNFα und IFNγ. Da HIF-1α bekanntermaßen an der Motilität und Invasion von Makrophagen beteiligt ist, ist für die hier vorliegenden Ergebnisse anzunehmen, dass es in den HIF-1α defizienten Tieren zu einer reduzierten Rekrutierung von Makrophagen ins entzündliche Colongewebe in Folge der DSS-induzierten Epithelschädigung gekommen ist. Folgend wurden dementsprechend reduzierte Mengen an Zytokinen ausgeschüttet und somit weniger weitere Immunzellen rekrutiert und aktiviert. Des Weiteren konnte eine erhöhte Anzahl anti-inflammatorischer Treg in HIF-1α defizienten Tieren identifiziert werden. Dies könnte zu einem begünstigenden Verhältnis von anti-inflammatorischen Treg zu inflammatorischen Th1/Th17 in den HIF-1α defizienten Tieren beigetragen haben, wodurch in diesen Tieren ein abgemildertes Krankheitsbild zustande kam. Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern bereits vorliegende Daten zur Rolle von HIF-1α in Epithelzellen und Immunzellen wie T-Zellen und DC während Colitis. Während eine HIF-Induktion in diesen Zellen eher protektive Effekte im Tiermodell vermuten ließ, deuten unsere Daten auf eine krankheitsfördernde Rolle von HIF 1α in myeloischen Zellen hin. Eine Verabreichung von globalen HIF-Stabilisatoren zur therapeutischen Behandlung von CED ist daher kritisch zu prüfen, da HIF-1 durchaus konträre Rollen in den unterschiedlichen Zelltypen einnehmen kann.

Inflammatory bowel disease (IBD) still remains incurable and affects more than 400,000 people in Germany (as in 2010). It is known that inflammation is related to an inappropriate oxygen supply (hypoxia) and hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) has a protective role in various immune cells (T cells, DC) and epithelial cells during IBD. Additionally it has been shown that HIF-1 is essential for various functions of macrophages. The impact of HIF-1 on macrophages during IBD still remains unknown. This prompted us to investigate the role of myeloid HIF-1 during DSS induced colitis. Knockout of HIF-1α in myeloid cells showed an efficiency of nearly 80 %. Animals with and without myeloid HIF-1α were treated with 2.5 % DSS for 4 6 days to induce colitis. Mice deficient in myeloid HIF-1α showed a milder DSS induced colitis with reduced weight loss and DAI and milder colon tissue damage. This was accompanied by reduced numbers of various inflammatory immune cells like macrophages, neutrophils, DC, and Th. This was accorded by diminished amounts of inflammatory cytokines like TNFα and IFNγ. HIF-1α is known to be involved in macrophage motility and invasion. The results of this study might rely on the fact that mice deficient in HIF-1α showed a reduced recruitment of macrophages to sites of DSS-induced inflammation. Accordingly, reduced amounts of cytokines were released and therefore diminished numbers of further immune cells were recruited. Furthermore HIF-1α deficient mice showed increased numbers of anti-inflammatory Treg. This could contribute to a beneficial balance between anti-inflammatory Treg and inflammatory Th1/Th17 in HIF-1α deficient mice and an attenuated DSS induced colitis in these mice. The results of this study underline the pivotal role of HIF-1α in epithelial cells and immune cells like T cells and DC during colitis. Whereas induction of HIF in these cells reveals a protective role during colitis, our results indicate a disease promoting role of myeloid HIF-1α. Thus the systemic application of HIF-stabilizing PHD inhibitors in IBD should be considered with great care, because HIF-1 might act diversely in various cell types.

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Reichmann, Veronika: Der Einfluss des Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 in myeloischen Zellen auf entzündliche Darmerkrankungen. 2016.

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