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Acid sphingomyelinase inhibition protects mice from lung edema and lethal Staphylococcus aureus sepsis

Peng, Huiming

Lungenödem, welches mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität einher- geht, ist eine ernsthafte Komplikation von Staphylococcus aureus-induzierter Sepsis und damit eine wichtige klinische Komplikation, die auch häufig letal endet. Wir untersuchten die Rolle des sauren Sphingomyelinase (ASM) / Ceramid Systems bei der Entwicklung eines S. aureus induzierten Lungenödems. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein genetischer Mangel oder eine pharmakologische Hemmung der Asm bei Mäusen, die mit S. aureus infiziert sind, Lungenödem verhindert. Das ASM / Ceramid System löste die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus, die wiederum den Abbau von Tight Junction-Proteinen und damit ein Lungenödem induzierten. Eine Behandlung infizierter Mäuse mit Amitriptylin, einem potenten Inhibitor der ASM, schützte die Mäuse vor S. aureus induziertem Lungenödem, hatte aber keine bakteriostatische oder bakterizide Wirkung. Die Behandlung mit Antibiotika verringerte dagegen zwar die Bakterienzahlen, schützte die Mäuse aber nicht vor Lungenödem. Erst die Kombination von Antibiotika und Amitriptylin reduzierte sowohl Lungenödem als auch Bakteriämie und schützte Mäuse vor letaler Sepsis und Lungendysfunktion. Die Kombination der beiden Medikamente könnte eine neuartige Behandlungsoption einer Sepsis darstellen.

Pulmonary edema associated with increased vascular permeability is a severe complication of Staphylococcus aureus–induced sepsis and an important cause of human pathology and death. We investigated the role of the acid sphingomyelinase (Asm)/ceramide system in the development of lung edema caused by S. aureus. Our findings demonstrate that genetic deficiency or pharmacologic inhibition of Asm prevented lung edema in mice infected with S. aureus. The Asm/ceramide system triggered the formation of reactive oxygen species (ROS), resulting in degradation of tight junction proteins followed by lung edema. Treatment of infected mice with amitriptyline, a potent inhibitor of Asm, protected mice from lung edema caused by S. aureus, but had no effect on bacterial numbers. In turn, treatment with antibiotics reduced bacterial numbers but did not protect mice from lung edema. In contrast, the combination of antibiotics and amitriptyline reduced both pulmonary edema and bacteremia protecting mice from lethal sepsis and lung dysfunction suggesting the combination of both drugs as novel treatment option for sepsis.

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Peng, Huiming: Acid sphingomyelinase inhibition protects mice from lung edema and lethal Staphylococcus aureus sepsis. 2016.

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