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Die Bedeutung des Hypoxia-inducible Factor -1α (HIF-1α) in Tumorzellen für die strahlentherapeutische Behandlung maligner Tumore

Mersch, Evgenija

Die Überexpression des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors-1α (HIF-1α) stellt ein zentrales Merkmal vieler solider Tumoren dar. Dabei kommt HIF-1α eine funktionelle Bedeutung für die Progression, Metastasierung und Vermittlung von Strahlen- und Chemoresistenz vieler Tumorentitäten zu. Der Transkriptionsfaktor HIF-1α scheint insbesondere auch an der Regulation verschiedener DNA-Reparaturmechanismen beteiligt zu sein, wobei die zugrunde liegenden Mechanismen noch weitgehend unklar sind. Daher war das Ziel der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des Transkriptionsfaktors HIF-1α für die Vermittlung von Strahlenresistenz in vitro und in vivo zu charakterisieren und potentielle Wirkmechanismen zu identifizieren. Für diese Untersuchungen wurde eine funktionelle Inaktivierung der regulatorischen α-Untereinheit von HIF-1 (HIF-1α), in der HIF-2α-defizienten murinen Zelllinie LLC mittels shRNA-Interferenz etabliert. Die in vitro-Analysen verschiedener tumorrelevanter Parameter bestätigten die resistenzvermittelnde Wirkung von HIF-1α: Die Inhibition von HIF-1α vor der Bestrahlung führte zur einer signifikanten Senkung der Proliferationsrate und besonders des klonogenen Potentials von LLC-Tumorzellen. Dieser Effekt konnte mit einem erhöhten G2/M Arrest und HIF-1α-vermittelter signifikanter Verzögerung in der Reparatur von strahlungsinduzierten Doppelstrangbrüchen in Verbindung gebracht werden. HIF-1α scheint mit vielen wichtigen Komponenten des „DNA damage response“ (DDR)-Signaltransduktionswegs funktionell zu interagieren. Zusätzlich konnte auch in einem Allograft-Tumormodell bei intaktem Immunsystem die signifikante Sensitivierung gegenüber ionisierender Strahlung von HIF-1α-inhibierten Tumoren erreicht werden. Zusammengefasst zeigten funktionelle Untersuchungen der vorliegenden Arbeit, dass HIF-1α die Therapiesensitivität von soliden Malignomen maßgeblich beeinflussen kann. In Anbetracht dieser Ergebnisse würde daher die Kombination aus spezifischen HIF-1α-Inhibitoren und Inhibitoren des DNA-Reparatursignaltransduktionswegs die Effizienz der Strahlentherapie signifikant steigern und die Patientenprognosen wesentlich verbessern.

Overexpression of the hypoxia-inducible transcription factor 1α (HIF-1α) is a common characteristic trait of almost all solid tumors. HIF-1α has been identified as a driving force for tumor progression, metastatic spread and the occurrence of therapy resistance in a variety of tumors. HIF-1α appears to play a central role in the regulation of several DNA-repair pathways; however, the underlying molecular mechanisms are not fully understood so far. Therefore, the aim of the present study was the in vitro and in vivo characterization of HIF-1α’s role in mediating radioresistance as well as the identification of potential underlying mechanisms. For this purpose, a functional inactivation of the regulatory α-subunit of HIF-1 (HIF-1α) in the HIF-2α deficient murine LLC cell line was established via lentiviral transduction with shRNA vectors. The assumed radioresistance promoting function of HIF-1α was supported by the analysis of different tumor-relevant aspects in vitro: the inactivation of HIF-1α significantly reduced proliferation, and eliminated most of the clonogenic potential of LLC cells. This effect was mainly due to a marked cell cycle arrest in G2/M after irradiation and a significantly impaired repair ability of DNA double strand breaks. In line with this, HIF-1α seems to functionally interact with several components of the DNA damage response pathway. Furthermore, the specific inactivation of HIF-1α significantly postponed tumor regrowth after irradiation in an allograft tumor model with a functional immune system. Taken together, the present study revealed that HIF-1α holds the potential of a therapeutic target since it influences therapy sensitivity of solid tumors. In consideration of these results, HIF-1α-inhibiting treatment strategies in combination with DNA-repair pathway inhibitors may significantly increase treatment efficiency and improve patients’ prognosis.

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Mersch, Evgenija: Die Bedeutung des Hypoxia-inducible Factor -1α (HIF-1α) in Tumorzellen für die strahlentherapeutische Behandlung maligner Tumore. 2016.

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