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Einflussnahme des Antiapoptoseproteins Survivin sowie Sphingosin-1-Phosphat und dessen Rezeptoren auf die Leberregeneration nach partieller Hepatektomie im Mausmodell

Dötsch, Thomas

Das Phänomen der Leberregeneration ist schon seit Jahrhunderten bekannt, jedoch als hochkomplexer und vielschichtiger Prozess noch nicht vollständig verstanden. Daher wurden in dieser Dissertation mit Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und Survivin zwei Genprodukte untersucht, die auf diesen mannigfaltigen Prozess potentiell Einfluss nehmen können. Es wurde bei Kock-out- und Wildtyp-Mäusen eine 2/3 Hepatektomie durchgeführt und deren hepatische Regenerationsverläufe gezielt auf genotypspezifische Differenzen untersucht. Bei der 2/3 Hepatektomie nach Higgins und Anderson werden 2 der 6 Leberlappen operativ entfernt, wodurch ein starker Regenerationsreiz auf das verbleibende Lebergewebe ausgeübt wird. Unsere Versuche konnten eindeutig belegen, dass Survivin den Prozess der Leberregeneration im Mausmodell beeinflusst, insbesondere in der Frühphase der Leberregeneration. Der heterozygote Knock-out des Survivin-Gens kompromittierte die Leberregeneration und Hepatozytenproliferation eindrucksvoll. Jedoch genügen bereits 50 % des Survivin-Gens, um alle regenerativen Prozesse der Knock-out-Mäuse zu stimulieren und diese bis zum 7. postoperativen Tag nach der 2/3 Hepatektomie, vollständig denen der Wildtypen anzugleichen. Mit der zweiten Versuchsreihe konnten wir darlegen, dass eine heterozygote wie homozygote Deletion des S1P2- und S1P3-Rezeptors die Leberregeneration der Knock-out-Mäuse nach erfolgter 2/3 Hepatektomie nicht kompromittierte. Eine neu gewonnene Erkenntnis ist, dass der Sphingolipid-Rheostat vermutlich den Triglycerid-Stoffwechsel der Leber, sowohl unter nativen Bedingungen als auch während der Leberregeneration, beeinflusst. Die pharmakologische Modulation des Sphingolipid-Stoffwechsels mittels 7-tägiger Deoxypyridoxin-Applikation initiierte einen Anstieg der hepatischen Triglycerid-Konzentration, was womöglich einen zellprotektiven Effekt auf die regenerierende Mäuseleber nach erfolgter 2/3 Hepatektomie hat. Letztlich lassen die Ergebnisse dieser Dissertation es möglich erscheinen, dass eine pharmakologische Behandlung die Survivin-induzierten Effekte gezielt stimuliert und damit die postoperative Leberregeneration verbessert werden könnte. In Anbetracht der Komplexität des Phospholipid-Metabolismus müssen weitere Studien über S1P folgen, die Basis für eine diagnostische oder therapeutische Nutzung bei menschlichen Lebererkrankungen darstellen könnten.

Liver regeneration has been a research focus for centuries, but still remains controversial. Therefore, we investigated sphingosine-1-phosphate (S1P) and Survivin, which may affect different processes of liver regeneration. Genotype-specific differences in liver regeneration were evaluated in knock-out and wildtype mice after partial hepatectomy. Partial hepatectomy in our study was done, as already described by Higgins and Anderson, where resection of 2 out of 6 liver lobes causes strong regeneration in remaining liver tissue. Our study clearly demonstrated that the loss of survivin influenced the process of liver regeneration in mice, especially in the early phase of liver regeneration. The heterozygous knock-out of the survivin gene decreased liver regeneration and hepatocyte proliferation significantly. However, even 50% of the survivin gene is able to stimulate all regenerative processes of knock-out mice after partial hepatectomy, why there were no differences at seventh postoperative day between knock-out and wildtype mice. Our data in the follow-up experiments indicated that heterozygous and homozygous deletions of S1P2- and S1P3-receptor do not compromise the liver regeneration of knock-out mice after partial hepatectomy. Sphingolipid rheostat probably affects triglyceride metabolism of the liver, under native conditions and during liver regeneration, which is real new insight. The pharmacological modulation of sphingolipid metabolism through application of Deoxypyridoxine initiated an increase in hepatic triglyceride concentration, which probably has a cell-protective effect for regenerating of the liver. In summary the results of this study indicates that survivin is important for liver regeneration. A potential pharmacological treatment could improve the survivin effects and consequently the postoperative liver regeneration. Due to the complexity of the phospholipid metabolism further studies are required to define the role of S1P in liver regeneration. Although the knowledge of S1P is far away from a clinical setting, the data of the study may provide basis for further translational research.

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Dötsch, Thomas: Einflussnahme des Antiapoptoseproteins Survivin sowie Sphingosin-1-Phosphat und dessen Rezeptoren auf die Leberregeneration nach partieller Hepatektomie im Mausmodell. 2015.

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