Eines  der  ungelösten  Probleme  in  der  Krebstherapie  ist  die  Resistenz   solider  Tumore  gegenüber  Bestrahlung.  Hypoxie  ist  ein  Faktor,  der  in  vielen  soliden  Tumoren  während  der  Tumorgenese  auftritt  und  die  maligne  Progression  sowie  eine  Resistenz  gegenüber  
Strahlen-­‐ und   Chemotherapie   fördert.   Somit   ist   es   von   großer   Bedeutung   die  molekularen   Mechanismen   der   Anpassungsreaktionen   zu   identifizieren,   die   durch  chronisch-­‐intermittierende  Hypoxie  induziert  werden.   So   können  neue  therapeutische  Zielstrukturen   für   die   gezielte   Sensitivierung   hypoxischer   bzw.   chronisch-­‐hypoxischer  Tumorareale   definiert   werden,   deren   Modulation   möglicherweise   den   Erfolg   einer  
Strahlentherapie  verbessern  könnte.  Ausgangspunkt  der  vorliegenden  Promotionsarbeit  war   die   Beobachtung   aus   Vorarbeiten   der   Arbeitsgruppe,   dass   chronischintermittierende   Hypoxie   in   NCI-­‐H460   Lungenkrebszellen zu   Anpassungsreaktionen  führt,   die   möglicherweise   eine   verbesserte   Schutzfunktion   gegenüber   ROS   bedingen.  
Diese  Hypothese  sollte  in  der  vorliegenden  Arbeit  überprüft  werden.  Außerdem  sollten  die   zugrunde   liegenden   Anpassungsmechanismen   weiter   aufgeklärt   werden   und   die Möglichkeit   einer   Sensitivierung   gegenüber   Strahlentherapie   durch   metabolische  Pharmaka  validiert  werden.

Die   Untersuchung   der   adaptiven   Veränderungen   in   den   durch   die   chronischintermittierende   Hypoxie   selektionierten   Lungenkrebszellen   zeigte   eine   Resistenz   der  Hypoxie-­‐selektionierten   Zellen   gegenüber   Stress-­‐ und   Strahlentherapie-­‐induzierter  Apoptose,   die   mit   einer   verminderten   ROS-­‐Produktion   unter   Stressbedingungen   und  somit   auch   eine   verbesserte  Überlebensrate   dieser   Zellen   nach   Bestrahlung   assoziiert  war.   Mit   Hilfe   von   Microarray-­‐Analysen   konnten   Genexpressionsveränderungen   vor  allem   bei   Genen   der   Glykolyse   und   Glutaminolyse   sowie   wichtiger   ROSdetoxifizierender  Enzyme  festgestellt  und  mittels  qPCR  validiert  werden.  

Schließlich   konnte   gezeigt   werden,   dass   durch   die   pharmakologische   Modulation   der  Glykolyse   und   der   oxidativen   Phosphorylierung   eine   Sensitivierung   Hypoxieselektionierter   Lungenkrebszellen gegenüber   Apoptose-­‐ und   Zelltod-­‐Induktion   unter  Hypoxie   erreicht   werden   konnte.   Mit   Hilfe   der   Elektronenmikroskopie   konnte   eine  spezielle   Anpassungsreaktion   von   Mitochondrien   Hypoxie-­‐selektionierter   Zellen  
nachvollzogen  werden,  die  in  einer  Vergrößerung  dieser  Zellorganellen  unter   strenger  Hypoxie   resultiert.   Dieser   Phänotyp   konnte   durch   den   Einsatz   von   Bromopyruvat  zerstört  werden.

Außerdem   wurde   in   dieser   Arbeit   die   Veränderung   der   Glutaminolyse   in   Hypoxieselektionierten   Zellen   als   ein   Faktor   für   die   verbesserte   Schutzfunktion   dieser   Zellen  gegenüber  der  reaktiven  Sauerstoffspezies  identifiziert.  Diese  Vermutung  wird  dadurch  gestützt,  dass  ein  pharmakologischer  Eingriff  in  die  Glutaminolyse  mit  Aminooxyacetat  
und   durch   einen   pharmakologischen   Eingriff   in   das   Antioxidantsystem   mit  Piperlongumin   in   einer   Erhöhung   der   verminderten   ROS-­‐ und   Zelltod-­‐Level   der  Hypoxie-­‐selektionierten   Zellen   resultierte.   Dieses   zeigt,   dass   metabolischen  Abhängigkeiten   chronisch-­‐hypoxischer   Zellen   dazu   verwendet   werden   können,   diese  mit  Hilfe  von  AOA  und  Piperlongumin  gegenüber  Bestrahlung  zu  sensitivieren.

Im   Rahmen   dieser   Arbeit wurden   somit   sowohl   das   Antioxidantsystem,   als   auch   die  Glutaminolyse   in   Hypoxie-­‐selektionierten   (anoxischen)   NCI-­‐H460   Zellen   als   neue  Angriffspunkte   für   eine   Kombinationsbehandlung   mit   Wirkstoffen   und   Bestrahlung  
identifiziert.   Die   Erkenntnisse   aus   dieser   Arbeit   eröffnen   dadurch   neue   Möglichkeiten  zur  Radiosensitivierung  von  chronisch-­‐hypoxischen  Tumoren.