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Die Bedeutung der Vitamin D - Vitamin D-Rezeptor-Achse in der Aktivierung der humanen hepatischen Sternzellen

Beilfuß-Zahn, Anja

Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist mit ihrer steigenden Inzidenz in Ländern mit westlichem Lebensstil die Hauptursache chronischer Lebererkrankungen und wird in den nächsten Dekaden die Hauptursache für Lebertransplantationen sein. Alle chronisch verlaufenden Lebererkrankungen weisen in ihrem progressiven Verlauf eine Leberfibrose auf. Der bis heute nicht vollständig geklärte Pathomechanismus der Leberfibrose ist dafür verantwortlich, dass uns keine effektive kausale Therapie zur Verfügung steht. Um eine Lebertransplantation als letzte Therapieoption verhindern zu können, ist es daher von immenser Bedeutung, den Pathomechanismus der Leberfibrose aufzuklären, um alternative Behandlungsoptionen entwickeln zu können. Erste Beobachtungen anderer Untersucher zu einer inversen Korrelation des Vitamins D (VD) bzw. des Vitamin D Rezeptors (VDR) mit dem Schweregrad einer NAFLD wiesen darauf hin, dass eine gestörte VD VDR Achse in die Progression dieser Lebererkrankung involviert sein könnte. Zur Bestätigung wurde in der vorliegenden Arbeit ein NAFLD Patientenkollektiv hinsichtlich der mit dem Krankheitsverlauf einher gehenden fibrotischen Veränderungen, des VD Status’ und der VDR-Expression analysiert. Die in diesem Patientenkollektiv gefundenen reduzierten VD Serumkonzentrationen und Expressionsraten des Gesamtlängen-Proteins VDR bestätigten die Assoziation zwischen VD bzw. VDR Mangel und NAFLD, zeigten aber keine Korrelation mit dem Schweregrad. Des Weiteren zeigte sich in dieser Patientengruppe eine gesteigerte VDR-Degradation. Zur Abklärung der Involvierung von VD und VDR im Krankheitsverlauf wurde in vitro durch die Stimulation primärer humaner Hepatischer Sternzellen (phHSC) mit TGF-β eine Fibrose imitiert. Der VDR Ligand VD2 hatte Ätiologie abhängig eine tendenziell antagonisierende Wirkung auf die Expression profibrotischer Gene in phHSC bei nicht reduzierter VDR-Expression. Die Inhibition der zellulären VDR-Konzentration mittels VDR-siRNA-Transfektion förderte die Expression Fibrose-relevanter Gene unabhängig von VD2. Diese Wirkungen von VD und VDR auf die TGF-β-induzierte Aktivierung der phHSC konnten auf eine zeitlich zwischen VD2 und dem VDR differierende Inhibition des TGF β/ Smad Signalweges zurückgeführt werden. Diese Hemmung wurde unabhängig vom jeweiligen Interaktionspartner erzielt. Die in NAFLD Patienten bei VD Mangel gesteigerte VDR Degradation konnte durch die in vitro nachgewiesene, protektive Wirkung von VD2 auf die VDR-Degradation erklärt werden. Darüber hinaus wurde gefunden, dass die VDR-Einzelnukleotid-Polymor-phismen G-1520C, BsmI, DdeI und TaqaI sowohl den Progress der Leberfibrose beeinflussen als auch das Ansprechen auf eine VD2-Behandlung prognostizieren. Somit lässt sich zusammenfassen, dass eine VD Supplementation aufgrund ihrer protektiven Wirkung auf die VDR Degradation und ihrer inhibierenden Wirkung auf die TGF-β-induzierte Fibrose in phHSC eine mögliche neue Therapieoption für die Leberfibrose darstellen könnte, wobei der individuelle VDR-Einzelnukleotid-Polymorphismus beachtet werden sollte.

Both non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the most common liver disease in countries with a Westernized lifestyle, and all other chronic liver diseases exhibit liver fibrosis in their terminal stages. As the pathomechanism of liver fibrosis to date is only incompletely understood, there is a lack of in effective and potentially causal therapies. In order to avoid liver transplantation as the terminal therapeutic option, it is thus imperative to elucidate the pathomechanism of liver fibrosis so as to be able to develop alternative treatment options. First observations by other investigators on an inverse correlation between vitamin D (VD) or the vitamin D receptor (VDR), respectively, and the severity of NAFLD indicated a role for a dysfunctional VD-VDR axis in the progression of this liver disease. For verification, a NAFLD patient cohort was analyzed as to the patients’ fibrotic changes, VD status and VDR expression as correlated with disease progression. While the reduced serum levels of VD and the expression rates of full-length VDR confirmed their association with the deficiencies in both VD and VDR and NAFLD, they did not show an inverse correlation with the severity of NAFLD. In addition, this patient group revealed an increased VDR degradation. In order to clarify the involvement of VD and VDR in the progression of disease, primary human hepatic stellate cells (phHSC) were stimulated with by TGF-β in vitro so as to mimick a fibrotic process. In an etiology-dependent manner, the treatment of phHSC with the CDR ligand VD2 (with vs. without TGF-β stimulation) showed a tendency towards reduced expression of profibrotic genes in these cells, but no reduction of VDR expression. The inihibition of the cellular VDR concentration via VDR siRNA transfection supported the expression of genes relevant in fibrosis independently of VD2. Profibrogenic gene expression was induced by TGF-β via the Smad signalling pathway. Interestingly, treatment with VD2 caused a rapid inhibition of the TGF-β/Smad signalling pathway, which occurred independently from the cellular VDR concentration. In contrast, VDR knock-down influenced the TGF-β/Smad signalling pathway after 24 h independent from VD2. These facts suggested an interaction of both VD and VDR. VDR degradation enhanced in NAFLD patients upon VD deficiency could be explained by the protective effect of VD2 on the VDR degradation as was seen in vitro. In addition, it was found that the VDR single nucleotide polymor¬phisms G-1520C, BsmI, DdeI and TaqaI influence the progression of liver fibrosis as well as predict the response to as treatment with VD2. In conclusion, the protective effect of VD supplementation VDR degradation as well as its inhibitory effect on the TGF-β-induced fibrosis in phHSC may offer novel therapeutic options for treating liver fibrosis. Importantly, the therapeutic effect of VD-supplementation may depend on individual VDR single nucleotide polymorphisms.

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Beilfuß-Zahn, Anja: Die Bedeutung der Vitamin D - Vitamin D-Rezeptor-Achse in der Aktivierung der humanen hepatischen Sternzellen. 2015.

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