Die Übertragung von Hepatitis C Virus (HCV) geschieht hauptsächlich über Blutkontakt, so dass intravenöse Drogengebraucher („people who inject drugs”, PWID) die Hauptrisikogruppe für HCV Infektionen in entwickelten Ländern darstellen. PWID in Deutschland sind häufig unterschiedlichen HCV Genotypen (GT) ausgesetzt, wobei GT1 und GT3 am weitesten verbreitet sind. Da der infizierende Genotyp den Ausgang der Infektion beeinflussen kann und HCV-spezifische CD8+ T Zellen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort gegen HCV spielen, wollten wir im Detail untersuchen, welchen Einfluss der virale Genotyp auf die antivirale CD8+ T Zellantwort in hochexponierten Individuen hat. Zu diesem Zweck wurde eine Kohorte von 363 PWID aus Essen, Deutschland untersucht, die aus seronegativen Patienten (11%), Patienten mit spontan ausgeheilter HCV Infektion (25%) und Patienten mit chronischer Infektion (33% GT1, 27% GT3 und 4% andere GT) bestand. Zunächst wurden zwei genetische Wirtsfaktoren analysiert, die Auswirkungen auf den Ausgang einer HCV Infektion haben können. Einzelne Nukleotidpolymorphismen nahe dem IFNL3 Gen wurden mit spontaner Ausheilung und besserem Ansprechen auf Therapie assoziiert. Verglichen mit Patienten mit ausgeheilter HCV Infektion kam der „protektive“ IFNL3 rs12979860 C/C GT in unserer Kohorte wesentlich weniger häufig in GT1 infizierten Patienten vor. Dahingegen hatten GT3 infizierte Patienten eine intermediäre GT Frequenz. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der CD8+ T Zellantwort abhängig vom IFNL3 GT gefunden. Dies deutet darauf hin, dass der protektive Effekt des IFNL3 C/C GT nicht durch die CD8+ T Zellantwort vermittelt wird. Als nächstes wurde der Einfluss des HLA Klasse I Genotypen auf den Ausgang der Infektion ermittelt. In unserer Kohorte war HLA-B*08 ein Risikoallel, wohingegen HLA-B*27 protektiv gegen sowohl GT1 als auch GT3 war. Diese zweite Beobachtung war unerwartet, da der protektive Effekt von HLA-B*27 bis jetzt nur für GT1 beschrieben worden war. Dies wurde auf Sequenzunterschiede zwischen den Genotypen in dem immundominanten CD8+ T Zellepitop NS5B2841 zurückgeführt. Daher wollten wir neue GT3-spezifische CD8+ T Zellantworten identifizieren, die diesen protektiven Effekt erklären könnten. Das Screening von vorausgesagten HLA-B*27 Bindern ergab zwei neue Epitope: NS2840 GRLIWWNQY and NS2942 GRWFNTYLY. Das NS2942 Epitop war immundomiant in GT3 und die Stärke der CD8+ T Zellantwort war vergleichbar mit dem bekannten GT1-spezifischen NS5B2841 Epitop. Virale Sequenzanalysen der NS2 Epitopregionen lieferten Beweise für Escapemutationen im NS2942 Epitop. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass verschiedene Epitoprepertoire in GT1 und GT3 infizierten Patienten vorhanden sind und daher verschiedene CD8+ T Zellen zu dem protektiven Effekt von HLA-B*27 beitragen. Genotyp-spezifische Unterschiede in der CD8+ T Zellantwort können den Ausgang einer HCV Infektion erheblich beeinflussen. Unsere Arbeitsgruppe hat bereits zuvor gezeigt, dass Patienten mit CD8+ T Zellantworten, die gegen GT1 und GT3 gerichtet sind, hauptsächlich in PWID mit ausgeheilter Infektion vorkommen. Daher wollten wir testen, ob Patienten, die verschiedenen Genotypen ausgesetzt sind, distinkte CD8+ T Zellantworten gegen verschiedene Sequenzvarianten desselben Epitops besitzen. Die Analyse wurde auf immundominante Epitope konzentriert, die von HLA Klasse I Molekülen präsentiert werden, die im Zusammenhang mit Immunkontrolle von Virusinfektionen beschrieben wurden (HLA-B*13, HLA-B*15, HLA-B*27 und HLA-B*57). Distinkte Antworten gegen zwei GT-spezifische Varianten wurden in 4 von 5 Fällen gefunden, während ein Epitop kreuzreaktiv zwischen den getesteten GT Varianten war. Eine Analyse des T Zellrezeptor Vβ Kettenrepertoires bestätigte, dass verschiedene Varianten in den meisten Fällen distinkte CD8+ T Zellpopulationen aktivieren. Dies zeigt, dass ein Priming gegen zwei verschiedene GT-spezifische Varianten desselben Epitops in einem Patienten möglich ist. Daher wäre die Aufnahme verschiedener Sequenzvarianten wichtiger Epitope in eine prophylaktische Vakzine sinnvoll. Als letzter Faktor, der den Ausgang einer HCV Infektion beeinflussen kann, wurde die Deletion von HCV-spezifischen CD8+ T Zellen untersucht, da ein rapider Verlust von spezifischen T Zellen bei viraler Persistenz und kontinuierlicher Antigenaussetzung beobachtet wird. Wir konnten niedrigere Frequenzen von HCV-spezifischen CD8+ T Zellen in chronisch infizierten PWID bestätigen. Es wurde untersucht, ob das pro-apoptotische Protein Bim eine Rolle bei der Deletion von CD8+ T Zellen während der HCV Infektion spielt, da die Aktivierung von T Zellen in der Leber von Mäusen und während der humanen HBV Infektion zu einer Hochregulierung von Bim führt. Im Gegensatz zu HBV war Bim in CD8+ T Zellen in chronischen HCV Patienten ex vivo nicht anders reguliert als in Patienten mit ausgeheilter Infektion. Nach Antigen-spezifischer Aktivierung waren sowohl Bim als auch der Aktivierungsmarker CD38 unabhängig vom Infektionsausgang hochreguliert. Zusammengenommen weisen unsere Daten darauf hin, dass während einer chronischen HCV Infektion die Dysregulation von Bim nicht zur Deletion von HCV-spezifischen CD8+ T Zellen beiträgt.