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Einfluss der Überexpression von CD83 und miR183 in CD4+ T-Zellen

Alter, Christina

CD4+ T-Helferzellen übernehmen essentielle Aufgaben während einer Immunreaktion. Zu ihren Aufgaben gehören immunaktivierenden Funktionen, vermittelt durch die Subpopulati-onen der T-Effektorzellen sowie immunregulatorische Funktionen, die durch regulatorische T-Zellen vermittelt werden. Für eine funktionierende Immunantwort ist die richtige Balance der verschiedenen T-Helferzellpopulationen essentiell, denn ein Ungleichgewicht kann zu chronischen Infektionen, Tumoren, Allergien oder Autoimmunerkrankungen führen. Daher ist das Verständnis der Faktoren, die in die Funktion der verschiedenen CD4+ T-Helferzellpopulationen involviert sind von enormer Bedeutung für ein therapeutisches Ein-greifen. In dieser Arbeit wurden zwei Moleküle auf ihre Funktion in CD4+ T-Zellen hin untersucht. Zum einen wurde der Einfluss des Oberflächenmolekül CD83 auf die Funktion von CD4+ T-Zellen mit Hilfe einer CD4CD83 trangenen Maus untersucht, die CD83 unter Kontrolle des CD4-Promotors überexprimiert. Phänotypisch wurde eine verminderte Menge an CD4+ und CD8+ T-Zellen sowie eine erhöhte Menge an CD4+CD8+ Thymozyten im Thymus dieser Mäuse gegenüber nicht-transgenen Geschwistern detektiert. In in vitro Analysen konnte kein regu-latorischer Einfluss der CD83 Überexpression in CD4+ T-Zellen gemessen werden. Allerdings sezernierten die CD4CD83 transgenen CD4+CD25- T-Zellen nach Stimulation signifikant weni-ger IL17A als CD4+CD25- T-Zellen aus nicht-transgenen Tieren. Darüber hinaus hatte eine DNFB-vermittelte Kontaktallergie in CD4CD83 transgenen Mäusen einen milderen Verlauf als in nicht-transgenen Kontrollen, was mit einem erhöhten Anteil CD4+FoxP3+ T-Zellen und einer verminderten Menge IL17A-sezernierender CD4+ T-Zellen in den drainierenden Lymph-knoten einherging. Um die Funktion von CD83 insbesondere auf CD4+ T-Zellen weiter unter-suchen zu können, wurde außerdem im Zuge dieser Arbeit eine CD83-Flox Maus geniert. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht, welchen Einfluss miR183 auf die Regulation der CD4+ T-Zellfunktion hat. In naiven Tregs wurden signifikant höhere miR183 Expressionswerte in regulatorischen T-Zellen als in naiven T-Zellen gemessen. Mehrere Tage nach Aktivierung jedoch waren die Werte in T-Effektorzellen höher, was auf eine Funktion von miR183 in beiden Populationen hindeutete. Um dies näher zu untersuchen, wurde miR183 mittels retroviralem Gentransfer in CD4+CD25- T-Zellen überexprimiert. Die funktio-nelle Analyse zeigte keine Induktion eines regulatorischen Phänotyps, aber eine Verstärkung von Effektorfunktionen wie beschleunigte Proliferation und erhöhte CD69 Expression in vitro. Diese Effekte der miR183-Überexpression konnten in einem Antigen-spezifischen Diabe-tesmodell in vivo bestätigt werden. Mechanistisch konnten diese Effekte mit der Regulation des Transkriptionsfaktors EGR1 durch miR183 und einer verstärkten Aktivität des Akt-Signalweges in Zusammenhang gebracht werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten dazu beitragen die Faktoren, die in die Funktion der verschiedenen CD4+ T-Helferzellpopulationen involviert sind besser zu verstehen, was für deren therapeutische Manipulation von großer Bedeutung ist.

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Alter, Christina: Einfluss der Überexpression von CD83 und miR183 in CD4+ T-Zellen. 2014.

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