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Die Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 in dendritischen Zellen für den Verlauf von akuten und chronischen Virusinfektionen

Hüsecken, Yvonne Petra

Der Transkriptionsfaktorkomplex Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF)-1 reguliert sowohl die zelluläre Anpassung an eine sauerstoffarme Umgebung als auch das Genexpressionsprofil von dendritischen Zellen (DC) und Makrophagen bei Entzündungsprozessen. Um den Einfluss einer HIF-1 Defizienz auf virale Infektionen zu untersuchen, wurden Kontrollmäuse und Mäuse mit einem konditionellen HIF-1α Knock-out in dendritischen Zellen mit dem murinen Friend Leukämievirus (FV) infiziert. In suszeptiblen Mäusen verursacht die FV Infektion eine Epo-unabhängige tödliche Erythroleukämie und Splenomegalie, resistente Mäuse wie unsere Versuchstiere hingegen reagieren auf eine akute FV Infektion mit einer starken Immunantwort, welche in eine persistierende Infektion übergeht. Die akute FV Infektion führte zu keinen Unterschieden in den Milzgewichten und der Immunantwort bei Kontroll- und Knock-out-Mäusen, jedoch wiesen Tiere mit funktionellem dendritischem HIF 1α einen partiellen Verlust der Milzarchitektur auf. Vor allem die frühe Akutinfektion beeinflusste die Genexpression in den dendritischen Zellen, welche sowohl zu einer Induktion der HIF-1α mRNA- und HIF-1 Zielgenexpression als auch einer erhöhten Genexpression der MHC-Komplexe sowie des Toll-like Rezeptors 7 führte. Erst die späte Akutinfektion resultierte in einer vermehrten HIF-1α Proteinakkumulation und einer gesteigerten Aktivierung der dendritischen Zellen. Dabei waren die aktivierten DCs aus Kontroll- und Knock-out-Mäusen dazu in der Lage die Aktivierung und zytotoxische Aktivität von CD8+ T-Zellen, welche bei den Knock-out-Tieren stärker ausfiel und maßgeblich für die Limitierung der akuten FV verantwortlich war, in vivo und in vitro zu induzieren. Während alle Knock-out-Tiere in der Lage waren die Virusreplikation nach chronischer FV Infektion einzuschränken und sich vollständig von der Infektion zu erholen, entwickelten einige der Kontrollmäuse eine rezidivierende Infektion. Dabei führte die FV-induzierte Erythrozyten¬proliferation zu einer massiven Splenomegalie, welche von einem kompletten Verlust der Milzarchitektur begleitet wurde. Zudem konnte in diesen Mäusen eine erhöhte Anzahl an dendritischen Zellen, Makrophagen und Granulozyten sowie eine verminderte Anzahl an adaptiven Immunzellen nachgewiesen werden. Der zeitgleiche signifikante Anstieg von myeloischen Suppressorzellen schien im direkten Zusammenhang mit der Depletion der Lymphozytenpopulation und der rezidivierenden chronischen FV Infektion zu stehen. Daraus folgernd unterstützt die HIF-1α Defizienz der dendritischen Zellen während einer Langzeitinfektion die Erholung und Einschränkung der Virusreplikation, so dass das dendritische HIF-1α insgesamt einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf von chronischen Virusinfektionen haben könnte.

In addition to cellular adaption to hypoxia the transcription factor complex hypoxia-inducible factor (HIF)-1 regulates the gene expression profile of dendritic cells (DC) and macrophages during inflammation. To investigate the activation and influence of HIF-1 deficiency in viral infections we infected control and CD11c+ dendritic cell specific HIF-1α knockout mice with the murine Friend leukemia virus (FV) to cause an acute or a chronic infection. Resistant mice like our experimental animals are known to become persistently infected after developing a strong immune response during the acute phase of infection, while FV induces an Epo independent lethal erythroleukemia and splenomegaly in susceptible mice. After acute Friend virus infection we did not find differences in spleen weight and immune cell populations but a partial loss of spleen architecture of mice with a functional dendritic HIF-1α. Early acute FV infection influenced the gene expression profile of dendritic cells and led to an increase of HIF-1α mRNA and HIF-1 target gene expression as well as an upregulation of the gene expression of MHC complexes and Toll-like receptor 7. Only after late acute infection we detected an increased induction of HIF-1α protein and activation of the dendritic cells. Both activated control and knock-out DCs were able to induce the activation and cytotoxic activity of CD8+ T cells in vivo and in vitro which was primarily responsible for limiting the acute FV infection and was induced to a greater extent by Knock-out mice. Following chronic FV infection all knock-out mice were able to restrict viral replication, whereas some of the control mice developed a recurrent infection accompanied by a massive splenomegaly. This led to a complete loss of splenic architecture which was due to FV induced erythrocyte proliferation. Additionally, these mice showed an increased number of dendritic cells, macrophages, and granulocytes and a decreased adaptive immune cell population. Concurrently we detected a significant increase of myeloid derived suppressor cells which seemed to be interdependent with the depletion of lymphocytes and the recurrent chronic FV infection. Thus, our results indicate that HIF-1α deficiency in dendritic cells promotes a better recovery and restriction of viral replication after long-term infection and that dendritic HIF-1α may have an important influence on the course of chronic infection.

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Hüsecken, Yvonne Petra: Die Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Faktor-1 in dendritischen Zellen für den Verlauf von akuten und chronischen Virusinfektionen. 2014.

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