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Methods for the prediction of complex biomolecular structures

Wilms, Christoph

Die erste hochaufgelöste Struktur eines Proteins wurde 1985 von John Kendrew und Max Perutz aufgelöst. Seitdem ist die experimentelle Aufklärung ein wichtiger Bestandteil der biologischen Forschung. Allerdings ist die Aufklärung der Strukturen von biomoleku- laren Komplexen sehr schwierig. Diese Strukturen sind jedoch immens wichtig für das Verständnis vieler biologischer Phänomene auf molekularer Ebene. Aus diesem Grund hat sich ein Forschungsfeld entwickelt, das computergestützte Modellierung zur Vorher- sage von biomolekularen Strukturen verwendet. In dieser Promotionsschrift sollten Methoden zur Vorhersage von komplexen biomolekularen Strukturen entwickelt werden. Diese Methoden basieren auf drei unter- schiedlichen Ansätzen: Die erste Methode wurde für Proteine entwickelt, die aus mehreren Domänen bestehen. Die Methode nutzt vorhandene Strukturen der einzelnen Domänen und experimentelle Daten, die geometrische Relationen der Domänen abbilden, und ermöglicht die Unter- suchung konformationeller Änderungen bedingt durch äußere Einflüsse, wie beispielsweise das Zuführen eines Substrates. Als Fallbeispiel wurde die Konformation des flexiblen zwei-Domänen Proteins peptidylprolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1 (Pin1) untersucht, sowie die Änderung als Reaktion auf die Zugabe des Substrates polyethy- lene glycol (PEG). Die zweite Methode basiert auf dem neuen Verfahren Direct Coupling Analysis (DCA), das es ermöglicht geometrische Kontakte von Aminosäuren anhand eines multiplen Sequenzalignments (MSA) vorherzusagen. DCA nutzt eine Korrektur zur Vermeidung einer Stichprobenverzerrung bedingt durch die Auswahl der Sequenzen für das MSA. Die hier vorgestellte Optimierung ermöglicht eine robustere Vorhersage der geometrischen Kontakte. Die optimierte Methode wurde für die Analyse von Human Immunodeficiency Virus-1 Envelope Protein (HIV-1 Env) eingesetzt. Die letzte Methode wurde entwickelt, um Binderegionen des negativ geladenen Heparansulfates an Proteinen vorherzusagen. Dafür haben wir ein Modell entwickelt, das auf der elektrostatischen Wechselwirkung basiert. Die Fallbeispiele sind hier ver- schiedene Heparansulfat bindenden Proteine, wie das Chemokine CCL3 und den Hedgehog Proteinen. Insgesamt wird gezeigt, dass für verschiedene Arten von biomolekularer Strukturen und Komplexe moderne computergestützte Methoden Einsichten liefern, die im Einklang mit Experimenten stehen.

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Wilms, Christoph: Methods for the prediction of complex biomolecular structures. 2014.

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