Nach Angaben der WHO, waren im Jahre 2008 mehr als 35 % aller Erwachsenen übergewichtig (BMI ≥ 25 kg/m^2) und 11 % adipös (BMI ≥ 30 kg/m^2). Obwohl in den letzten fünf bis zehn Jahren ein stabilisierender Trend in der Prävalenz zu verzeichnen war, stellt Adipositas wegen gesundheitlicher Konsequenzen im späteren Leben wie z.B. Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) immer noch ein globales Gesundheitsproblem dar. Sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren sind für die globale Adipositasepidemie verantwortlich. In empirischen Studien wurde die Erblichkeit der Varianz des BMI auf 40 % bis 70 % geschätzt. Interessanterweise wurden größere Korrelationen zwischen mütterlichem und kindlichem BMI, als zwischen väterlichem und kindlichem gefunden. Mitochondrien sind als Kraftwerke der Zelle bekannt und besitzen eine ausschließlich mütterlich vererbte zirkuläre DNA (mtDNA) von 16.569 bp. Diese kodiert 37 Gene; 13 dieser Gene stellen proteinkodierende Untereinheiten des oxidativen Phosphorylierungssystems (OXPHOS) dar. Auf der anderen Seite werden ~1.000 bis 1.500 kernkodierte Gene benötigt, um die mitochondriale Biogenese aufrechtzuerhalten. Änderungen der mitochondrialen Funktion wurden in ädipösen Individuen gefunden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden Variationen in der mtDNA sowie in kernkodierten mitochondrialen Genen in Assoziation mit Adipositas analysiert, aufgrund (1) der zentralen Rolle der Mitochondrien im Energiemetabolismus, (2) von Hinweisen auf eine veränderte mitochondriale Funktion bei Adipösen und (3) des elterlichen Effekts höherer mütterlicher-kindlicher BMI Korrelationen, zu diesem genetische Variationen der ausschließlich mütterlich vererbten mtDNA beitragen könnten. Zur Analyse der Variation in der mtDNA wurde zunächst eine Assoziationsstudie von bis zu 40 chipbasierten mtDNA SNPs (welche bis auf einen in der kodierenden Region der mtDNA zu finden sind) in einem Fall-Kontroll-Kollektiv von 1.158 (extrem-) adipösen Kindern und Jugendlichen und 435 schlanken erwachsenen Kontrollen durchgeführt. Die SNPs wurden als einzelne SNPs und Haplogruppen, welche mittels HaploGrep bestimmt wurden, analysiert. Die Analysen wurden (a) in allen Individuen und (b) geschlechtsgetrennt durchgeführt. Zur unabhängigen Bestätigung wurden nominal assoziierte SNPs in Erwachsenen aus drei populationsbasierten Kohorten weiterverfolgt, wobei nur die insgesamt 1.697 adipösen Fälle den 2.373 normalgewichtigen Kontrollen gegenübergestellt wurden. Zur Identifizierung weiterer Varianten wurde die mitochondriale Kontrollregion (D-loop) von je 192 Fällen und Kontrollen re-sequenziert (Sanger). Ein zwei-seitiger exakter Fisher Test wurde als Assoziationstest verwendet. Fünf SNPs (m.4769A/G, m.8994G/A, m.11674C/T, m.12612A/G und m.13708G/A) und zwei Haplogruppen (W, J) waren initial nominal mit Adipositas (a) in allen Individuen (m.8994G/A, W) oder (b) geschlechtsgetrennt assoziiert. Jedoch konnte keiner dieser SNPs bzw. Haplogruppen im unabhängigen Kollektiv bestätigt werden. Durch Re-Sequenzierung wurden 252 Varianten gefunden. Die Frequenzen zweier Varianten unterschieden sich nominal zwischen Fällen und Kontrollen (m.16189T/C, m.16292C/T). m.16189T/C war häufiger in den Fällen (17 % vs. 9 %; p=0,048), wohingegen 16292T nur in acht Kontrollen zu finden war. Zur Analyse der kernkodierten mitochondrialen Gene wurde eine „gene set enrichment analysis“ (GSEA) durchgeführt und drei Gensets, die im Vorfeld in Assoziation mit T2DM analysiert wurden, verwendet: (1) 16 kernkodierte Regulatoren der mitochondrialen Gene, (2) 91 OXPHOS Gene und (3) 966 kernkodierte mitochondriale Gene. Im Discovery-Schritt wurde eine GSEA in einem Fall-Kontroll-Kollektiv von 453 (extrem-) adipösen Kindern und Jugendlichen und 435 schlanken erwachsenen Kontrollen durchgeführt. Zur unabhängigen Bestätigung wurden 705 Adipositastrios sowie ein populationsbasiertes Erwachsenenkollektiv, welches als Fall-Kontroll-Kollektiv analysiert wurde (463 adipöse Fälle vs. 483 normalgewichtige Kontrollen, KORA-CC), verwendet. Zudem wurde eine Metaanalyse aus allen drei Kollektiven durchgeführt. Die Verteilung der Assoziationssignale (d.h. Gen-korrigierte p-Werte Pg) zwischen einem Gensets und dem Genset aller Gene wurden mittels leading-edge-fraction-comparison Test verglichen. Dafür wurden Cut-offs zwischen der 50. und 75. Perzentile des Sets aller Pg verwendet. Zudem wurden alternative Tests wie z.B. der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test durchgeführt. Im Discovery-Schritt war Genset 1 signifikant für moderate bis schwache Assoziationssignale oberhalb der 50. Perzentile angereichert (pGSEA,50=0.0103). Diese Anreicherung wurde nicht in den Adipositastrios bestätigt, jedoch in KORA-CC. In der Metaanalyse wurde keine Anreicherung oberhalb der 50., jedoch oberhalb der 75. Perzentile gefunden. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass bei der Analyse der bis zu 40 Chipbasierten häufigen mtDNA SNPs weder ein einzelner SNP noch eine Haplogruppe robust mit Adipositas assoziiert war. Bezüglich der D-loop SNPs erscheint m.16189T/C vielversprechend, in einem unabhängigen Kollektiv weiterverfolgt zu werden, wohingegen m.16292C/T eher falsch positiv sein könnte, da fünf der acht Träger des T-Allels zur Haplogruppe W gehörten, deren Assoziation nicht unabhängig bestätigt werden konnte. Im Hinblick auf die kernkodierten mitochondrialen Gene konnten im Genset der 16 kernkodierten Regulatoren der mitochondrialen Gene durch eine GSEA eine Anreicherung moderater bis schwacher Assoziationssignale ermittelt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Doktorarbeit liefern zwar nur einen kleinen Beitrag, tragen jedoch dazu bei, die Erblichkeit der Varianz des BMI auf molekulargentischer Ebene zu entschlüsseln.