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Klinische und molekulare Charakterisierung eines ungewöhnlichen Stadium 4S Neuroblastoms mit Amplifikation des MYCN Onkogens

Kirchhoff, Greetje

Neuroblastome (NB) sind die häufigsten soliden, extrakraniellen Malignome des Kindesalters. Eine bemerkenswerte biologische Eigenschaft dieser Tumore ist die spontane Regression von Stadium 4S Neuroblastomen (NB4S) trotz disseminierter Erkrankung. Für die Prognose von NB spielen der MYCN-Status und die Expression von Neurotrophinrezeptoren (NTR) eine wichtige Rolle. Während die Expression des Rezeptors TrkA mit günstiger Prognose korreliert, ist die Expression von TrkB und/oder die Amplifikation von MYCN mit aggressiverem Verhalten des Tumors und entsprechend schlechter Prognose assoziiert. Wir berichten hier über ein ungewöhnliches NB4S mit MYCN-Amplifikation, das bereits während der initialen Therapiezyklen zum Tod des betroffenen Patienten führte. Überraschenderweise konnte sowohl im Tumor als auch in den daraus kultivierten Zellen die simultane Expression von MYCN und beiden NTR TrkA und TrkB nachgewiesen werden. Die Analyse von Genexpressionsprofilen von Primärtumor und kultivierten Zellen zeigte, dass Gene, die mit neuronaler Entwicklung und Differenzierung annotiert sind, in den kultivierten Zellen herunterreguliert werden. Funktionelle Analysen belegten die Aggressivität und Invasivität von TrkB positiven NB-Zellen und gaben Einblicke in die Interaktion von TrkB und dessen spezifischen Liganden BDNF. Durch limitierte Verdünnung konnten hier Zellklone etabliert werden, die neben MYCN den NTR TrkA intrinsisch exprimieren. Array CGH-Analysen der Klone zeigten multiple für NB4S untypische chromosomale Verluste und Zugewinne auf. Zusammenfassend konnten hier aus einem sehr seltenen NB-Subtyp stabile Zelllinien etabliert sowie Einblicke in die Molekularbiologie dieses Tumors gewonnen werden. Inwieweit die Ergebnisse repräsentativ für diese spezielle Erkrankung sind und welche Aufschlüsse das etablierte Modell über die Interaktion von MYCN und TrkA geben kann, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen.

Neuroblastoma (NB) ist the most common extracranial solid tumour of childhood. One of the most remarkable biological properties is spontaneous regression of neuroblastoma stage 4S (NB4S) despite disseminated disease. Major factors determining the outcome of NB are the status of MYCN and the differential expression of neurotrophin receptors (NTR). While expression of the NTR TrkA is associated with favourable outcome, expression of TrkB as well as MYCN amplification both correlate with aggressive tumour characteristics and poor prognosis. Here, we report the characterisation of an unusual NB4S with MYCN amplification and adverse outcome. Surprisingly expression of MYCN and of both, TrkA and TrkB, was found in tumour cells as well as in primary cultures derived from this tumour. Gene expression profiles of primary tumour and cultivated cells showed that genes, which are annotated with neuronal development and differentiation are downregulated in the cultivated cells. Functional assays proved the aggressiveness and invasiveness of TrkB expressing NB-cells and provided insights into the interaction of TrkB and its ligand BDNF. Several independent cell clones with concomitant expression of MYCN and TrkA, were obtained by limited dilution. Cytogenetic characterisation of these cell clones showed multiple chromosomal gains and losses, which are atypical for NB4S. In summary, we established stable cell clones originated from an unusual NB-subtype and provided insights into the biology of this tumour. It remains to be determined to what extent these cell clones can serve as model systems to understand the interaction of MYCN and TrkA in NB.

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Kirchhoff, Greetje: Klinische und molekulare Charakterisierung eines ungewöhnlichen Stadium 4S Neuroblastoms mit Amplifikation des MYCN Onkogens. 2013.

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