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Design und Synthese von naturstoffbasierten chemischen Sonden und rational-entworfenen Wirkstoffen für 14-3-3 Adapter-Proteine

Nickel, Philipp

Die vorliegende Arbeit besteht aus zwei Teilen. Im ersten Teil wird eine neue enantioselektive Totalsynthese des Naturstoffes (-)-A26771B durch den Einsatz einer Ringschlussmetathese beschrieben. Im Vergleich zu bereits bestehenden Synthesen, wird in dieser Arbeit die erste Totalsynthese dieses 16-gliedrigen Rings durch eine Ringschlussmetathese beschrieben. Um die biologischen Targets dieses Naturstoffes, welcher eine bekannte antibiotische Wirkung besitzt, zu bestimmen, wurde eine Azid-versehene Sonde (Aktivitätsbasierte Sonde, ABP) dieses Naturstoffes synthetisiert und in Aktivitätsbasierten Protein-Profiling (ABPP) Ansätzen verwendet. Zudem wurden weitere, biologische Evaluierungen dieses Naturstoffes durchgeführt. Zusätzlich wurde die Anwendbarkeit der etablierten Syntheseroute auf die Synthese von drei Mitgliedern der Cladospolide-Familie (Cladospolide B bis D) überprüft. Im Gegensatz zu (-)-A26771B sind Cladospolides 12-gliedrige macrocyclische Lactone. Zudem besitzen sie große, strukturelle Gemeinsamkeiten. Der zweite Teil besteht aus der Synthese von Modulatoren von 14-3-3 Protein-Protein-Interaktionen (PPI). 14-3-3 Proteine sind in der Entstehung von Krankheiten beteiligt. Somit können Modulatoren dieser PPIs neue, vielversprechende Chemotherapeutika darstellen. Um die Anwendbarkeit von 14-3-3 basierten PPI Modulationen zu beurteilen, wurden in dieser Arbeit verschiedene "small molecule" Modulatoren von 14-3-3-PPIs synthetisiert und evaluiert. Zum Beispiel wurden Substanzbibliotheken für die Stabilisierung von 14-3-3/C-Raf und 14-3-3/MLF1 PPIs erstellt.

The present thesis consists of two chapters. In the first chapter a new total synthesis of the natural product (-)-A26771B with the help of a ring closing metathesis is described. In comparison to already published synthesis, the presented route describes the first total synthesis of this 16-membered ring via a ring-closing metathesis. To determine the biological targets of the natural product, which has a known antibiotic activity, a modified azide-linked probe (activity-based probe, ABP) of the natural product was synthesized and used in an activity-based protein-profiling (ABPP) approach. Besides, also other biological evaluations of this natural product were performed in this thesis. Additionally, the adaptability of the established synthesis route was evaluated for the synthesis of 3 members of the Cladospolide family, in detail Cladospolide B to D. In contrast to (-)-A26771B, Cladospolides are 12-membered macrocyclic lactones. Besides, they however display strong structural similarities. The second chapter consists of the synthesis of modulators of 14-3-3 protein-proteininteractions (PPI). 14-3-3 proteins are involved in different states of diseases. Consequently, modulators of these PPIs might represent promising new chemotherapeutics. To evaluate the applicability of 14-3-3-based PPI modulation, various small molecule modulators of 14-3-3-PPIs were synthesized and evaluated in this thesis. For example, a small molecule library for the stabilization of the 14-3-3/CRaf and the 14-3-3/MLF1 PPIs was developed.

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Nickel, Philipp: Design und Synthese von naturstoffbasierten chemischen Sonden und rational-entworfenen Wirkstoffen für 14-3-3 Adapter-Proteine. 2013.

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