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Der Einfluss von Toso bei der Effektorfunktion von Granulozyten

Meryk, Andreas

Die initiale Kontrolle einer bakteriellen Infektion ist von Zellen des angeborenen Immunsystems abhängig. Opsoniert durch das Komplementsystem und von Antikörpern unterschiedlicher Isotypen werden Pathogene von Granulozyten phagozytiert und durch die intrazelluläre Synthese von reactive oxygen species (ROS) eliminiert. Störungen wie die chronischen granulomatösen Erkrankungen (CGD), die die Funktion von Granulozyten beeinträchtigen, sind häufig mit chronischen und rezidivierenden Pilz und Bakterien Infektionen assoziiert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung von fas apoptotic inhibitory molecule 3 (Faim3/Toso) mittels einer Deletionsmutante während einer Infektion mit dem Bakterium Listeria monocytogenes im Mausmodell betrachtet. Derzeit wird die funktionelle Wirkungsweise dieses Transmembranproteins als anti‐apoptotisches Molekül bzw. als Rezeptor für IgM kontrovers diskutiert. Toso defiziente Mäuse wiesen in der frühen Infektionsphase eine hohe Mortalität auf. Die spezifische Depletion der Granulozyten erhöhte die Suszeptibilität von C57BL/6 Mäusen für L. monocytogenes, wohingegen der adoptive Transfer von C57BL/6 Granulozyten die Resistenz von Toso‐/‐ Mäusen wiederherstellte. Erstmals konnte die Expression von Toso auf Granulozyten und eine durch Phagozytose bedingte Herunterregulation des Proteins beschrieben werden. Der Einfluss von Toso auf den Phagozytoseprozess von Bakterien und die Synthese von ROS konnte sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden. Die Deletion von Toso auf Blutgranulozyten verringerte die IgM abhängige Phagozytoserate von Bakterien. Desweiteren erhöhte Toso den Schwellenwert für die Induktion der ROS‐Synthese und verhinderte eine frühzeitige Aktivierung und Degranulation der Granulozyten im Blut. Als Folge dieser Dysregulation wiesen Toso defiziente Mäuse verminderte Effektorfunktionen der Granulozyten im Gewebe und eine erhöhte Pathogenlast in den Organen auf. Im Rahmen dieser Dissertation wurde Toso als wichtiger Regulator für die Aktivierung und die Koordination der Effektorfunktionen von Granulozyten identifiziert.

The initial control of bacterial infection depends on cells of the innate immune system. Pathogens which are opsonized by the complement system and antibodies of different isotypes are phagocytosed by granulocytes and eliminated by intracellular synthesis of reactive oxygen species (ROS). Disorders such as chronic granulomatous disease (CGD), which affect the function of granulocytes, are often associated with chronic and recurrent fungal and bacterial infections. In the present work, the importance of fas apoptotic inhibitory molecule 3 (Faim3/Toso) was investigated by a knockout mice during infection with the bacterium Listeria monocytogenes. Currently, there is a controversial discussion about the functional mechanism of this transmembrane protein as anti‐apoptotic molecule or a receptor for IgM. Toso deficient mice succumbed in the early phase of infection. The specific depletion of granulocytes increased susceptibility of C57BL/6 mice for L. monocytogenes, while adoptive transfer of C57BL/6 granulocytes restored resistance of Toso‐/ mice. For the first time expression of Toso on granulocytes and a phagocytosis depending downregulation of this protein were described. An influence of Toso for uptake of bacteria and synthesis of ROS were demonstrated in vitro and in vivo. The deletion of Toso on granulocytes reduced the IgM‐dependent phagocytosis of bacteria. Furthermore, Toso increased the threshold for induction of ROS synthesis and prevented early activation and degranulation of the granulocytes in the blood. As a consequence of this dysregulation Toso deficient mice showed reduced effector functions of granulocytes in tissue and increased bacterial burden in the organs. In the current thesis Toso has been identified as an important regulator for the activation and coordination of the effector functions in granulocytes.

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Meryk, Andreas: Der Einfluss von Toso bei der Effektorfunktion von Granulozyten. 2013.

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