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Rolle des angeborenen Immunsystems in der Colitispathogenese bei MDR1A-Defizienz

Ey, Birgit

Genetische Variationen des humanen ABCB1/MDR1-Gens sind mit erhöhter Suszeptibilität für CU assoziiert und MDR1A-defiziente Mäuse entwickeln eine CU-ähnliche, chronische Spontancolitis. Bis jetzt ist die Rolle des angeborenen Immunsystems, im speziellen der TLRs, in der Colitispathogenese bei MDR1A-Defizienz noch nicht untersucht worden. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass TLR2 bei MDR1A-defizienter Colitis eine protektive Funktion ausübt: Deletion von TLR2 führte zu einer deutlichen Exazerbation der Colitis, während Stimulation von TLR2 die Colitisentwicklung bei MDR1A KO-Mäusen verzögerte. Doppel-Defizienz von TLR2 und MDR1A führte zu frühzeitiger Rekrutierung von Immunzellen in die intestinale LP und zu Th1-vermittelter Immunantwort. Der dominante Zelltyp in der entzündeten intestinalen Mukosa von TLR2/MDR1A dKO-Mäusen waren CD11b+-Zellen, die als Hauptquelle für die IL-1β-Produktion identifiziert werden konnten. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MDR1A-defiziente Makrophagen auf LPS-Stimulation in Abwesenheit von TLR2 mit übermäßiger Produktion von IL-1β reagierten. Auch TLR2/MDR1A doppel-defiziente intestinale T-Zellen wiesen eine Hyperreaktivität auf, die mit erhöhter basaler IL-12-Produktion assoziiert war. Die Colitisentwicklung bei TLR2/MDR1A dKO-Mäusen erfolgte kommensal-abhängig und konnte durch prophylaktische Antibiose vollständig verhindert werden. Therapeutische Antibiose milderte die Colitis deutlich ab, aber die Th1-Polarisierung in der intestinalen Mukosa war trotz Behandlung nicht komplett reversibel. Die TLR2/MDR1A dKO-Colitis erfolgte vollständig MyD88-abhängig und zum Teil IL-1R-abhängig. Die Daten dieser Studie legen nahe, dass TLR2 durch seine mukosa-protektive Funktion ein mögliches Ziel zur therapeutischen Behandlung von humaner CU darstellen könnte.

Genetic variations of the human ABCB1/MDR1 gene have been associated with increased susceptibility to ulcerative colitis (UC) and MDR1A-deficient mice develop a spontaneous colitis, which resembles UC in humans. Until now the role of the innate immune system, specifically of TLRs, in the pathogenesis of MDR1A-deficient colitis remains to be elucidated. This study is the first to show, that TLR2 has a protective function in MDR1A KO colitis: Deletion of TLR2 led to a more fulminant colitis, while activation of TLR2 delayed the onset of colitis development in MDR1A KO mice. TLR2/MDR1A double deficiency led to an early recruitment of immune cells into the intestinal LP and a shift towards a Th1-immune response. The dominating cell type in the inflamed mucosa of TLR2/MDR1A dKO mice were CD11b+ cells. These cells were identified as the major source for IL-1β production. Furthermore this study demonstrated that MDR1A-deficient macrophages showed an overproduction of IL-1β in response to LPS-stimulation in the absence of TLR2. Intestinal T-cells also displayed a hyperreactivity, which was reflected by an increased basal production of IL-12. The colitis development of TLR2/MDR1A dKO mice was commensal-dependent, as it was completely inhibited by prophylactic antibiotic treatment. Therapeutic antibiotic treatment ameliorated colitis but was not able to completely reverse the Th1-polarization. The TLR2/MDR1A dKO colitis was fully MyD88-dependent and in part dependent upon IL-1R-signaling. Because of its mucosa-protective function, TLR2 could represent a potential future target for therapy of ulcerative colitis.

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Ey, Birgit: Rolle des angeborenen Immunsystems in der Colitispathogenese bei MDR1A-Defizienz. 2013.

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