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VEGF-induced angiogenesis in the ischemic brain : effect of hyperlipidemia

Zechariah, Anil

Neurovascular remodeling has been recently recognized as a promising target for neurologic therapies. Hopes have emerged that, by stimulating vessel growth, it may be possible to stabilize brain perfusion, and at the same time promote neuronal survival, brain plasticity, and neurologic recovery. However, the key question remained whether increased vessel density leads to an increase in CBF, promoting recovery. Many studies in the recent past have demonstrated the beneficial effects of therapeutic angiogenesis but had minimum benefits for patients when translated into the clinics. Evaluation of readouts which are less relevant clinically and usage of animal models which sub-optimally mimic clinical situations might be responsible for these discrepancies.

In order to understand whether the concept of induced angiogenesis is feasible from a pathophysiological point of view, we evaluated the temporal profile of capillary formation, after treating mice with VEGF and observed that new vessel formation indeed results in increased CBF and preservation of the brain energy state. Additionally, long term VEGF therapy rendered neuroprotection and better preservation of the BBB integrity. Evaluation of pericyte coverage confirmed the production of physiologically active vessels after VEGF therapy. Due to the potent, pleiotropic effects, VEGF might be a promising candidate for stimulating new vessel formation.

Hyperlipidemia affects at least half the population of stroke patients while most of the experimental investigations are done in young and healthy animals with an intact vasculature. By utilising ApoE-/- mice that exhibit exacerbated atherosclerosis we show that hyperlipidemia compromises new vessel formation resulting in decreased CBF and disruption of brain metabolism after focal cerebral ischemia. Additionally, hyperlipidemia increased matrix disaggregation and counteracted pericyte coverage by decreasing N-cadherin expression. Our data underlines the necessity for experimental stroke investigations utilising clinically relevant animal models that also mimic risk factors such as hyperlipidemia so as to minimise the number of study failures.

Die Modulierung der neurovaskulären Einheit ist seit kurzem als interessantes Ziel therapeutischer Eingriffe erkannt worden. Hoffnungen wurden geweckt, dass durch eine Stimulation der Gefäßproliferation sowohl die zerebrale Perfusion wie auch der post-ischämische Gewebeschaden und die funktionelle Einschränkung nachhaltig verbessert werden können. Dennoch bleibt die zentrale Frage, inwiefern eine erhöhte Gefäßdichte den zerebralen Blutfluss (CBF) und die post-ischämische Regenerierung tatsächlich positiv beeinflusst. Eine Vielzahl von Studien konnte unter experimentellen Bedingungen einen positiven Einfluss der stimulierten post-ischämischen Angiogenese beobachten. Ein erfolgreicher translationaler Ansatz dieses Konzeptes in die Klinik ist jedoch nach wie vor nicht gezeigt worden, welches u. a. Folge von nicht geeigneten Untersuchungsparametern bzw. inadäquaten tierexperimentellen Modellen ist.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher zu verstehen, inwiefern das Konzept der induzierten Angiogenese einer pathophysiologischen Betrachtung des ischämischen Schlaganfalls Rechnung trägt. Wir evaluierten daher zunächst das temporale Profil der intrazerebralen Kapillarbildung nach vorausgegangener Behandlung von Mäusen mit VEGF. Es konnte beobachtet werden, dass eine VEGF-induzierte stimulierte Angiogenese nicht nur mit einem erhöhten CBF sondern auch mit einer Konservierung des Energiehaushaltes im Gehirn einhergeht. Des Weiteren ließ sich nach VEGF Behandlung eine Neuroprotektion und eine erhöhte Integrität der Blut-Hirn-Schranke beobachten. Die Analyse des Perizyten-Kontaktes bestätigte die Generierung von physiologisch aktiven Gefäßen nach VEGF Therapie. In Folge dessen scheint VEGF aufgrund seiner pleiotropen Effekte ein vielversprechender Kandidat zur Stimulation der Gefäßneubildung zu sein.
Obwohl Hyperlipidämie wenigstens die Hälfte aller Schlaganfallpatienten betrifft, werden herkömmliche Arbeiten auf dem Gebiet der Grundlagenforschung immer noch an jungen und gesunden Nagern durchgeführt. Unter Verwendung von ApoE-/- Mäusen, welche eine vermehrte Atherosklerose entwickeln, konnten wir zeigen, dass Hyperlipidämie selbst die post-ischämische Gefäßformation und damit den CBF und das Ausmaß der Gewebeschädigung negativ beeinflusst. Darüber hinaus führte Hyperlipidämie zu einer verstärkten Disaggregation der extrazellulären Matrix und wirkte der Perizytenanlagerung durch eine reduzierte N-Cadherin Expression entgegen. Diese Daten untermauern die Notwendigkeit von Modellen in der experimentellen Schlaganfallforschung, welche klinisch relevante Parameter wie eine Hyperlipidämie abbilden.

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Zechariah, Anil: VEGF-induced angiogenesis in the ischemic brain. effect of hyperlipidemia. 2012.

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