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Die Rolle von Tumorsuppressorgenmutationen in B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen

Scholtysik, René

Die vorliegende Arbeit verwendet 250k-Affymetrix-SNP-Chips zur Untersuchung von 39 molekularen Burkitt-Lymphomen und 148 diffus-großzelligen-B-Zell-Lymphomen aus dem Kollektiv des Verbundsprojekts der deutschen Krebshilfe „Molekulare Mechanismen maligner Lymphome“(MMML).
Die Analyse der Burkitt-Lymphome bestätigte die hohe Signifikanz der MYC-Deregulation in diesem Lymphom. Viele Verluste und Zugewinne von genomischem Material betraffen Gene mit funtionellen Verbindungen zum MYC-Signal. Zusätzlich zeigten Genexpressionsdaten aus dem MMML-Verbund, dass viele genomischen Kopienzahlveränderungen zu einem Gendosiseffekt führen, der ebenfalls pathogenetische Relavanz besitzen könnte. Die genetischen Veränderungen der diffus-großzelligen B-Zell-Lymphome zeigten viele Kandidatengene auf, die eine Rolle in der Pathogenese dieser Krankheit spielen könnten. Mit Hilfe der verfügbaren Genexpressionsdaten konnte die Kandidatenliste weiter eingeschränkt werden, zusätzlich zur Unterteilung der Lymphome nach Subtypen, um nach gemeinsamen und distinkten Aberratioen in „aktivierten B-Zell-artigen“ und „Keimzentrums-B-Zell-artigen“ Lymphomen zu suchen.
Diese Analysen detektierten TNFSF7 und TNFSF9 als mögliche haplo-insuffiziente Tumorsuppressorgene in beiden Lymphomtypen. Weiterhin konnte die Charakterisierung einer neuartigen Translokation zwischen MYC und SOCS1 in einem Einzelfall des Kollektivs weitere Einsichten in die Deregulierungen liefern, die zu einem malignen Zellklon führen.

Employing the collection of the “molecular mechanisms in malignant lymphoma” (MMML) project of the german cancer aid, the present work utilised high-resolution 250k Affymetrix SNP-chips on 39 molecular Burkitt-lymphomas and 148 diffuse large B-cell lymphomas.
The analysis of the Burkitt-lymphomas confirmed the high significance of the MYC-deregulation in this lymphoma. Many losses and gains of genomic material contained genes that have funtional links to the MYC-signal. In addition, gene expression data from the MMML-project proved that many genomic copy number changes lead to a gene dosis effect that could have pathogenetic relevance.
The genetic changes in the diffuse large B-cell lymphomas revealed many candidate genes that could play a role in the pathogenesis of the disease. The available gene expression data allowed to further narrow down these lists of candidates, in addition to the partition of the available lymphomas into subtypes to look for shared and distinct aberrations in the “activated B-cell like”- or “germinal center B-cell like”-groups.
These analyses detected TNFSF7 and TNFSF9 as possible haplo-insufficient tumor suppressor genes in both types of lymphomas. Furthermore, the characterization of a novel translocation between MYC and SOCS1 in a single case of the collective provided further insight into the deregulations that lead to a malignant cell clone.

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Scholtysik, René: Die Rolle von Tumorsuppressorgenmutationen in B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen. 2012.

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