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Modulatoren der Hyaluronsäurematrix im Rahmen der extrinsischen Hautalterung

Röck, Katharina

Klinisch manifestiert sich die extrinsisch gealterte Haut durch das Auftreten von Falten, Gewebeschlaffheit und einem ledrigen Erscheinungsbild. Kausal verknüpft mit diesen Symptomen sind histologische und ultrastrukturelle Veränderungen der extrazellulären Matrix (EZM), im Speziellen eine deutliche Abnahme des Hyaluronsäure(HA)-Gehalts in der Dermis. Welche regulatorischen Mechanismen diesen Veränderungen zugrunde liegen ist bislang weitgehend unbekannt. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es daher, potentielle Modulatoren der HA Matrix zu identifizieren. Ein Hauptmerkmal der Umstrukturierung der EZM durch Sonneneinstrahlung ist die Entstehung von Kollagenfragmenten (KF) durch Matrix Metalloproteinasen. Die Stimulation von dermalen Fibroblasten mit KF in vitro führte zu einer verminderten HA-Synthese und einer Abnahme der HA-Synthase 2-mRNA-Expression. Es konnte gezeigt werden, dass KF αvβ3-Integrine aktivieren und über eine Inhibition der RhoA-Kinase eine Degradation des Aktin-Zytoskeletts bedingen. Dies führt im Anschluss zu einer verminderten Translokation von pERK1/2 in den Zellkern und einer nachgeschalteten reduzierten HAS2-Transkription. KF wirken folglich als negative Modulatoren der HA-Matrix, die die extrazelluläre und perizelluläre HA-Matrix vermindern. Im Gegensatz zu KF wird Estradiol (E2) ein positiver Effekt auf die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der Haut zugeschrieben. Zur Untersuchung des Einflusses von E2 auf die HA-Matrix wurde bei skh-1 Nacktmäusen die endogene Hormonproduktion durch Ovariektomie depletiert. Anschließend wurde den Tieren ein Placebo- oder E2-freisetzendes-Pellet implantiert. Der Einfluss der extrinsischen Alterung wurde durch UVB-Bestrahlung imitiert. Extrinsisch gealterte Tiere zeigten einen deutlichen Verlust an HA, der durch die Behandlung mit E2 aufgehoben werden konnte. Versican, ein HA assoziiertes Proteoglykan, lag in UVB-bestrahlten und E2–behandelten Tieren erhöht vor. Einhergehend mit der Erhöhung des HA-Gehalts der Dermis konnte eine Induktion der HA-Synthase 3 beobachtet werden. Es zeigte sich, dass diese Regulation auf einem indirekten Mechanismus beruhte. Hierbei führt E2 vermutlich zu einer erhöhten Sekretion von EGF in Keratinozyten, welches im Anschluss auf parakrinem Weg die Induktion der HAS3 und Versican hervorruft und somit eine positive Modulation der HA-/Versican-Matrix herbeiführt. Diese veränderte Matrix ist vermutlich an den proliferationssteigernden und inflamationshemmenden Effekten von E2 beteiligt. Zusammenfassend konnten somit zwei völlig neue Mechanismen, welche an der Regulation der HA-Matrix im Rahmen der extrinsischen Alterung beteiligt sind, charakterisiert werden. Zudem gelang es erstmalig einen direkten negativen Regulator der HA-Synthase 2 zu identifizieren.

Extrinsically aged skin is clinically characterized by wrinkling, laxity and a leather like appearance. These symptoms of actinic aging are accompanied by histological and ultrastructural changes of the connective tissue, specifically by a loss of hyaluronan (HA) in the dermis. The regulatory mechanisms underlying these alterations are up to date largely unknown. Aim of the present study was therefore to identify modulators of the extracellular matrix (ECM) with respect to their effect on the papillary dermis during photoaging. One major characteristic of UVB-evoked structural changes of the ECM are the emergence of collagen fragments due to the upregulation of matrix metalloproteinases. Stimulation of dermal fibroblast with collagen fragments (CF) in vitro led to reduced HA-synthesis and downregulation of HA-synthase 2 mRNA expression. It was found, that CF activate αvβ3-Integrins and thereby let to resolution of the actin cytoskeleton by inhibition of the RhoA-kinase. Consequently translocation of pERK1/2 into the nucleus was inhibited which resulted in decreased HA-synthase 2 transcription. Thus, CF act as negative regulators of HA, by reducing the extracellular and pericellular HA-Matrix. In comparison to CF, a positive effect on the structural and functional characteristics of the skin is attributed to estradiol (E2). To investigate the influence of E2 on the HA-Matrix the endogenous hormone production of hairless skh-1 mice was depleted by ovariectomy. Subsequently placebo or E2 controlled release pellets were implanted. UVB-irradiation was employed to mimic extrinsic aging. Extrinsically aged mice showed a marked decline of HA in the papillary dermis which could be abolished by E2 treatment. Versican, a HA-binding proteoglycan, was augmented after both UVB and E2 treatment. Accompanied by the induction of HA an increase of HA-synthase 3 was detected. Furthermore, it was found that this effect was dependent on a parakrine mechanism: E2 led to an upregulation of EGF-secretion in keratinocytes, which in turn induced HA-synthase 3 and Versican expression in dermal fibroblast. E2 therefore is a positive modulator of the HA-/Versican-Matrix. The altered matrix might be part of the pro-proliferative and anti-inflammatory response of the dermal matrix to E2. In conclusion two novel regulatory mechanism are presented, which are involved in the response of the HA-Matrix to extrinsic aging. Furthermore CF are the first direct inhibitors of the HA-synthase 2 expression.

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Röck, Katharina: Modulatoren der Hyaluronsäurematrix im Rahmen der extrinsischen Hautalterung. 2012.

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