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Die Reelinabhängige Signalkaskade in der Alzheimerpathologie

Donath, Anja

Die Ursache für die Alzheimer-Krankheit (AD) ist bis heute ungeklärt. Derzeit zur Verfügung stehende Therapiemöglichkeiten behandeln allein die Symptomatik, mit teils erheblichen Nebenwirkungen. Die aktuelle Forschung zeigt, dass physische und kognitive Aktivität nachweislich zu einer Verbesserung der Hirnfunktionen in gesunden und an AD-Pathologie erkrankten Mäusen führt. Da Gedächtnisstörungen eines der führenden klinischen Merkmale der AD sind und die RELN-Signalkaskade im erwachsenen Gehirn eine Schlüsselrolle für die Gedächtnisbildung und die Plastizität spielt, legt ein Zusammenhang zwischen dem RELN-Signalweg und der AD nahe. Vereinzelte und z.T widersprüchliche Studien postulieren Störungen im RELN-Level bei Individuen mit einer ausgeprägten AD-Pathologie. Eine systematische Untersuchung des Einflusses des Alters und der AD auf das Expressionsprofil des gesamten RELN-Signalwegs in AD-relevanten Hirnregionen fehlte bislang. Ob die Veränderung des Signalwegs eine Ursache oder Folge der AD ist, bedarf ebenfalls noch einer Klärung. In dieser Arbeit wurde 1.) erstmals im Detail das Expressionsmuster der gesamten RELN-Signalkaskade (mit RELN, APOER2, VLDLR und DAB1) in AD-relevanten Hirnarealen (FC, EC und HC) in einem transgenen AD-Mausmodell sowie AD-Patienten und altersadaptierten Kontrollgruppen gemessen. 2.) Zusätzlich wurde der Einfluss von pränataler und postnataler physischer Stimulation (Environmental Enrichment) auf Expression des RELN-Signalweges in TG- und WT-Mäusen untersucht.
Sowohl die AD-Pathologie als auch das Alter beeinflussen die Expression des RELN-Signalweges. Dies verläuft art-, hirnareal- und molekülspezifisch. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass eine RELN-Defizienz ein sehr frühes Ereignis im Verlauf der AD-Pathologie ist. Bei der Maus tritt diese im Hippokampus noch vor der Bildung erster β-Amyloidplaques (postnatal Tag 30) auf und beim Menschen im Frontalkortex bereits im präklinischen Stadium (CERAD A/Braak & Braak I-II). Ebenso zeigte sich eine AD-abhängige RELN-Prozessierung in TG-Mäusen, sowie RELN-positive Aggregate in erkrankten Menschen und Mäusen. Für VLDLR, APOER2 und DAB1 zeigten sich Störungen des Expressionsmusters in alten Mäusen und in AD-erkrankten Menschen. Die frühzeitige Störung der RELN-Expression sowohl in der Maus als auch im Mensch könnte erste Hinweise liefern, dass es sich dabei um eine kausale Rolle in der Entstehung von AD handelt. Zudem könnte RELN in Zukunft als möglicher präklinischer Marker zur Diagnose von AD eingesetzt werden.
Neue Erkenntnisse erbrachte auch die Untersuchung des Einflusses von Enrichment auf die Ausprägung der RELN-Signalkaskade in einem transgenen AD-Mausmodell. Pränatal stimulierte Mäuse zeigten ein erhöhtes RELN-Level im Vergleich zu unstimulierten Mäusen. Eine postnatale Aktivität vermochte das Proteinlevel von RELN nicht zu verändern. VLDLR, APOER2 und DAB1 zeigten sich weder durch ein pränatales noch ein postnatales Enrichment verändert. Der Zeitpunkt des Einsatzes von Enrichment hat wesentlichen Einfluss auf die vom Körper verwendete Strategie gegen die AD-Pathologie vorzugehen. Im Bezug auf das für die Plastizität des Gehirns bedeutende RELN scheint eine sehr frühe, pränatale Stimulation am erfolgversprechendsten, um der AD-Pathologie entgegen zu wirken.

To date the cause of Alzheimer's disease (AD) remains unknown. Current treatments medicate only the symptoms of the AD, but do so often with severe side effects. The beneficial effects of physical and cognitive activity on brain have been shown in healthy and transgenic mice with an AD-like pathology. As memory impairment is one of the most important clinical symptoms of AD and since the RELN-cascade does play a key role in memory formation and plasticity in adult brain a connection between the RELN-pathway and the AD seems plausible. A few and in part conflicting observations have been made for men as well as mice in a full-blown stage of AD-like pathology. Nonetheless a systematic investigation of the impact of age and AD on the RELN-pathway in AD-vulnerable brain regions is still missing. It also remains unknown if these changes are a cause or a consequence of AD.
In this study 1.) the expression pattern of the RELN-cascade (with RELN, APOER2, VLDLR and DAB1) was examined in AD-relevant brain regions (FC, EC and HC) in a transgenic AD-mouse model as well as AD-patients and age-matched controls. 2.) Additionally, the influence of prenatal and postnatal enrichment of the RELN-pathway was investigated.
Both, AD-pathology and aging have an species, region, and molecule specific impact on the expression of the RELN-pathway. Furthermore, we could show that a deficiency of RELN is an early phenomenon in the progression of the AD-pathology. A RELN-depletion occurs in mice long before the onset of β-amyloid pathology (postnatal 30) in the hippocampus as well as in a pre-clinical AD stage in the human frontal cortex. RELN-processing changes in TG mice and RELN-positive deposits in AD-affected men and mice were also found. VLDLR, APOER2 and DAB1 were altered only in aged mice and in humans affected by AD. The early depletion of RELN-expression hints at a causal role at the onset of AD. Furthermore RELN might serve as a pre-clinical marker to diagnose AD in the future. Subsequently, the influence of enrichment on the expression of the RELN-cascade in a transgenic AD-mouse model was examined. Prenatally stimulated mice showed an induced RELN-expression in comparison to unstimulated mice. A postnatal activity was not able to change the RELN-level. VLDLR, APOER2 and DAB1 were altered neither by prenatal nor postnatal enrichment. The time of enrichment seems to be essential for counteracting the AD-pathology. Regarding RELN and brain plasticity, an early, prenatal stimulation appears to be essential and most promising to combat AD-pathology.

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Donath, Anja: Die Reelinabhängige Signalkaskade in der Alzheimerpathologie. 2012.

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